在平時的生活中，你可能見過這樣的一群人：中年男性，肥胖，體檢發(fā)現(xiàn)脂肪肝。那么，他們患心血管疾病的風險大嗎？會不會比健康人更容易患上高血壓、心絞痛甚至心肌梗死呢？本文探討的就是非酒精性脂肪性肝病與心血管疾病這對冤家之間的恩怨。

　　非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholic Fatty Liver Disease，以下簡稱NAFLD）是一大類肝臟疾病的總稱，從簡單的脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎到肝硬化都屬于NAFLD的范疇。NAFLD是西方國家慢性肝病的最主要病因，在我國，它的發(fā)病率也在逐年上升。據(jù)統(tǒng)計，西方國家NAFLD患者比例占到成年人的20-30%、肥胖或糖尿病患者的70-90%左右。

　　研究表明，NAFLD與代謝綜合征密切相關(guān)，這也就自然而然讓人猜想：NAFLD與心血管疾病有關(guān)系嗎？很不幸的是，眾多研究都證實了NAFLD與心血管疾病的高度相關(guān)性。那么下面就讓我們詳細了解一下這兩個冤家之間的點點滴滴。

　　典型的NAFLD患者通常容易患有糖尿病、脂代謝紊亂等代謝綜合征相關(guān)疾病，這自然而然增加了心血管疾病的危險因素。另外NAFLD患者體內(nèi)流速介導(dǎo)的血管舒張功能受損，頸內(nèi)動脈內(nèi)膜中層增厚，而這兩方面恰恰是亞臨床粥樣硬化的可靠標志。盡管目前還沒有直接證據(jù)證明NAFLD與頸內(nèi)動脈內(nèi)膜中層增厚或鈣化有關(guān)系，但是從包含7項橫斷面研究的meta分析來看，還是提示他們之間存在強烈的關(guān)聯(lián)性。

　　下面我們具體看看這些研究結(jié)果。2006年的研究（可參見原文圖片）顯示頸內(nèi)動脈內(nèi)膜中層在NAFLD患者中最厚，單純肝細胞脂肪變性次之，健康人最??；NAFLD越嚴重，內(nèi)膜中層越厚，并且該結(jié)果與傳統(tǒng)的危險因素無關(guān)。那么，是不是NAFLD患者其他的疾?。ㄈ绱x綜合征）使得心血管疾病風險增大呢？有人又研究了沒有肥胖、糖尿病、高血壓的年輕NAFLD患者，發(fā)現(xiàn)他們在超聲下顯示輕度左室功能障礙，心臟磷-31核磁共振波譜法（31P-NMR，用無創(chuàng)的方法測量 磷酸肌酸與ATP的比值）顯示左室能量代謝受損。因此，很有可能NAFLD本身就是心血管疾病的獨立危險因素。

　　既然研究證實NAFLD與亞臨床心血管疾病相關(guān)，那么不難推測，NAFLD人群的心血管疾病患病率會比健康人高，不少流行病學(xué)研究已經(jīng)證明了這一點。例如，一項2088名男性參與的社區(qū)隊列研究發(fā)現(xiàn)，超聲診斷的NAFLD人群中缺血性心臟病患病率增高了。對3000多名2型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，排除了心血管疾病的獨立危險因素后，冠狀動脈、腦血管和外周動脈疾病的患病率在NAFLD患者中顯著增高。

　　關(guān)于NAFLD與心血管疾病發(fā)病率之間的關(guān)系，前人已經(jīng)做了很多前瞻性和回顧性的研究（見原文附件）。從附件中可以看到，NAFLD的檢測方式包括活檢、超聲、血清肝酶檢測三種，無論何種方式診斷的NAFLD都被證實與心血管疾病發(fā)病率密切相關(guān)。

　　研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者的死亡率比一般人群高，死亡原因中，心血管疾病占的比例比肝功能障礙更高。但是，這些研究多是自然史性質(zhì)的回顧性隊列研究，參與人數(shù)有限，多為三級轉(zhuǎn)診的病人，這也限制了結(jié)果的擴大推廣。再說血清肝酶檢測。在謹慎地分析化驗結(jié)果后，血清肝酶水平的升高（包括GGT、AST、ALT等）可以作為NAFLD的診斷依據(jù)。然而，不是所有的肝酶都被證實與心血管疾病密切相關(guān)。多項研究證明GGT是獨立的危險因素（GGT也被認為是氧化應(yīng)激的標志），而ALT則證據(jù)不足，可能與心血管疾病無關(guān)。但是，由于方法學(xué)上缺乏嚴謹、試驗例數(shù)過少等原因，NAFLD是否是心血管疾病的獨立危險因素仍需要大規(guī)模前瞻試驗證實。

　　說完了流行病學(xué)研究，下面就是病生理機制了（原文附圖）。這里涉及到2個關(guān)鍵問題需要解答：首先，是NAFLD直接導(dǎo)致了心血管疾病，還是說他倆是在共同的危險因素作用下發(fā)生的？除此之外，單純脂肪壞死的NAFLD患者是否會增加心血管疾病風險，或者說非酒精性脂肪性肝病的壞死炎癥過程是否是粥樣硬化的必要刺激？

　　研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD與心血管疾病之間的溝通橋梁可能來自內(nèi)臟脂肪組織，內(nèi)臟脂肪的炎性反應(yīng)導(dǎo)致了肝的損害，使得肝臟成為擴大動脈損傷的粥樣硬化前驅(qū)分子的來源器官。

　　擴張的內(nèi)臟脂肪組織存在炎性反應(yīng)，其中的脂肪細胞和浸潤的巨噬細胞會釋放一系列參與胰島素抵抗和動脈粥樣硬化的分子，如游離脂肪酸、IL-6、TNF-a等。這些脂肪組織的炎性反應(yīng)會導(dǎo)致細胞因子受體和模式識別受體如toll樣受體、晚期糖化末端產(chǎn)物受體等介導(dǎo)的前炎性通路的激活。這些通路最終聚合在兩條主要的細胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子信號通路上——NF-κB和JNK通路，成為胰島素抵抗的起始鏈中的一環(huán)。胰島素抵抗是一個NAFLD發(fā)展進展的病因，并且在代謝綜合征和心血管疾病發(fā)展中起重要作用。大鼠試驗證明，脂肪組織JNK1通路的活化會導(dǎo)致肝臟的胰島素抵抗。但是也有實驗證明，非肥胖人群中，胰島素抵抗似與脂肪組織炎癥反應(yīng)無關(guān)，而與骨骼肌細胞脂肪聚集和胰島素信號級聯(lián)反應(yīng)受抑有關(guān)。骨骼肌胰島素抵抗可以引起外周靜脈高胰島素血癥，通過固醇調(diào)控元素結(jié)合蛋白1c（sterol regulatory element–binding protein 1c）和抑制脂肪酸氧化促進肝臟胰島素抵抗和脂肪變性。

　　有游離脂肪酸和慢性炎癥因素的存在，使得肝臟既是炎癥反應(yīng)的靶點，又是致病因素。肝臟細胞脂肪變性與IL-6和其他肝細胞和其他細胞產(chǎn)生的前驅(qū)炎癥細胞因子有關(guān)，NAFLD患者肝臟NF-κB通路的激活可以導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的放大，并且可能是NAFLD和心血管疾病進展中的關(guān)鍵因素。

　　更細致的研究也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者也會產(chǎn)生更多的炎性、凝血、氧化應(yīng)激因子等，這些介質(zhì)在動脈粥樣硬化的進展中可以起到作用。脂肪酸代謝、脂肪生成、單核巨噬細胞聚集、凝集和炎癥相關(guān)的基因在NAFLD患者體內(nèi)過表達。并且，病例對照研究中，脂肪性肝炎患者體內(nèi)的一些炎癥標記物如：C反應(yīng)蛋白、IL-6等，凝血相關(guān)標記物如：PAI-1、纖溶酶原等，氧化應(yīng)激標記物如：氧化的LDL-C等的濃度都要比單純脂肪變性者要高，而后者也高于正常水平。NAFLD男性患者與具有相似內(nèi)臟肥胖程度但無脂肪變性的人群相比，C反應(yīng)蛋白、纖溶酶原、PAI-1活性程度更高，脂聯(lián)素水平更低，而且這些炎性和凝血標記物的變化程度與NAFLD嚴重程度相關(guān)。

　　非酒精性脂肪性肝炎的患者比單純脂肪變性人群患心血管疾病的風險更大，并且一些與肝臟壞死炎癥反應(yīng)相關(guān)的血清酶學(xué)的變化也與心血管疾病相關(guān)，這也就說明肝臟壞死炎癥反應(yīng)在粥樣硬化機制中起到了作用。

　　充足的證據(jù)表明，NAFLD尤其是非酒精性脂肪性肝炎可以惡化肝臟甚至機體的胰島素抵抗，促進脂代謝紊亂，還可以通過尤其是餐后的脂蛋白代謝紊亂導(dǎo)致心血管疾病的進展。因此，對于剛才提出的兩個問題，初步的答案是：NAFLD本身可以直接導(dǎo)致心血管疾病，而且脂肪性肝炎的壞死炎癥過程是動脈粥樣硬化的必要刺激之一。然而，對于這些前炎癥和凝血介質(zhì)的來源以及其他的特殊機制可能還需要更多的研究。

　　目前，非酒精性脂肪肝疾病已經(jīng)成為一個日益嚴重的公共衛(wèi)生問題。而心血管疾病又是NAFLD患者的“頭號殺手”。無論是NAFLD也好，心血管疾病也好，他們的治療策略都是相似的——減少胰島素抵抗，減少心血管代謝危險因素的損害。但是，由于缺乏大規(guī)模的隨機對照試驗，非酒精性脂肪性肝炎的治療仍然沒有明確的推薦指南。目前的治療方法僅限于：通過飲食和鍛煉減輕體重；使用可能有保肝作用的方法如肥胖手術(shù)、胰島素增敏劑、RAAS系統(tǒng)拮抗劑等控制代謝綜合征的發(fā)展。其中，匹格列酮是目前有證據(jù)支持對脂肪性肝炎有用的噻唑烷二酮類藥物。而降脂藥包括他汀類對脂肪性肝炎的療效尚無證據(jù)支持，但是對于有合并癥如糖尿病、高心血管風險的患者還是適用的，而且并未證明他汀有肝損害、惡化脂肪變性和轉(zhuǎn)氨酶異常等副作用。另外，抗氧化劑、抗細胞因子制劑、保肝藥如膽酸等可能對NASH患者有效，但證據(jù)尚不足。

　　總而言之，NAFLD和心血管疾病這對冤家之間的糾結(jié)還真不是一時半會就能理清的。從臨床應(yīng)用的角度上來說，既然NAFLD本身是心血管疾病的危險因素，那么如何監(jiān)測和評估NAFLD患者心血管疾病的患病風險，尤其對于脂肪性肝炎的患者，如何干預(yù)他們的動脈粥樣硬化，減少這些患者心血管疾病的死亡率，是當下亟待解決的問題。