《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告（2014年）》顯示，醫(yī)療機(jī)構(gòu)仍是報告的主要來源，占報告總數(shù)的82.2%，藥品經(jīng)營機(jī)構(gòu)占16.0%，藥品生產(chǎn)企業(yè)僅占1.4%，還有0.4%來自個人或其他來源。而在公認(rèn)不良反應(yīng)監(jiān)測最完善的美國，大部分報告是藥品生產(chǎn)企業(yè)上報的。

　　上個世紀(jì)末，臺灣發(fā)生數(shù)起使用抗菌藥物造成不良反應(yīng)的事件，財(cái)團(tuán)法人“藥害救濟(jì)基金會”隨后成立，旨在對符合“藥害”定義的申請人給予救濟(jì)。1999年至2015年9月，累計(jì)受理案件2683件，歷年平均獲得救濟(jì)比例為57%。

　　重慶籍小伙冉金發(fā)在法庭上出示的兩份體檢報告顯示，2007年高考前，他的身高是1.71米，到2011年大學(xué)畢業(yè)時，他的身高變成了1.63米。冉金發(fā)懷疑，“逆生長”與長期服用乙肝抗病毒藥物阿德福韋酯有關(guān)。

　　從2010年開始，冉金發(fā)常感到雙肩、腰部、下肢及膝關(guān)節(jié)疼痛。他先后去了三家醫(yī)院，剛開始都被診斷為風(fēng)濕病。

　　直到2011年9月，廣東省人民醫(yī)院風(fēng)濕科醫(yī)生李玲檢查發(fā)現(xiàn)，冉金發(fā)存在腎小管酸中毒和低磷血癥，由此診斷他患有范可尼綜合征和骨質(zhì)疏松。因?yàn)椴榈絿獾念愃撇±?，李玲建議他停止服用阿德福韋酯。

　　2014年12月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《藥品不良反應(yīng)通報（第64期）警惕阿德福韋酯的低磷血癥及骨軟化風(fēng)險》（以下稱《通報》），《通報》稱，“國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫分析提示，阿德福韋酯在長期使用后可引起低磷血癥及骨軟化。”

　　看到《通報》后，冉金發(fā)決定將開具阿德福韋酯的廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院列為第一被告，因?yàn)?ldquo;在長達(dá)3年的服用阿德福韋酯的過程中，被告未告知該藥的上述風(fēng)險，也未告知原告定期檢查血磷等指標(biāo)”。

　　冉金發(fā)先后服用過天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)的阿德福韋酯（代?。约案鹛m素史克（天津）有限公司生產(chǎn)的阿德福韋酯（賀維力），他將這兩家藥企列為第二、三被告。

　　2015年10月13日，廣州市花都區(qū)人民法院第一次開庭審理此案。庭審現(xiàn)場，患者、醫(yī)院和藥企三方都承認(rèn)“是藥三分毒”，但冉金發(fā)“變矮”與服用阿德福韋酯是否有因果關(guān)系，醫(yī)院在提供藥物診療過程中是否有過失仍存在爭議，為此冉金發(fā)已提請司法鑒定。

　　在這起“國內(nèi)首例疑似乙肝藥物不良反應(yīng)案”背后，藥品不良反應(yīng)該如何監(jiān)測、如何上報，患者健康受損后如何救濟(jì)已成為熱議的話題。

　　不良反應(yīng)人未識？

　　開庭前一天，冉金發(fā)從重慶飛來廣州，在廣東省人民醫(yī)院與李玲見了一面。

　　“你現(xiàn)在不是好多了嗎？聽說變矮了8公分？”李玲記得，冉金發(fā)四年前出院時瘦骨嶙峋，走路也挺不直。而眼前的冉金發(fā)背著雙肩包，像個高中生，走路飛快，只是有腰間盤突出，干不了重活。

　　2011年，李玲對冉金發(fā)的癥狀心生疑惑，于是在一個國際醫(yī)學(xué)搜索平臺上輸入其癥狀和服用藥物進(jìn)行搜索。

　　“當(dāng)時世界上都只有零零星星幾個報道，其中有一個和你的情況一模一樣。”李玲據(jù)此懷疑冉金發(fā)患的不是風(fēng)濕病，而是長期服用阿德福韋酯引發(fā)的不良反應(yīng)。

　　國內(nèi)最先組織篩查阿德福韋酯不良反應(yīng)的山東大學(xué)第二醫(yī)院肝病科主任王磊告訴南方周末記者，阿德福韋酯是針對乙肝病毒的有效抗病毒藥物，自2005年在中國批準(zhǔn)治療慢性乙肝以來，因國產(chǎn)化、費(fèi)用少，該藥在基層醫(yī)院廣泛應(yīng)用。

　　中國乙肝隨訪與臨床科研平臺（CR-HepB）的統(tǒng)計(jì)資料顯示，阿德福韋酯是中國目前應(yīng)用最廣泛的口服抗乙肝病毒藥物，其應(yīng)用量在5種口服抗乙肝病毒藥物中占三分之一。

　　阿德福韋酯在國內(nèi)外臨床試驗(yàn)階段發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)主要是乏力、鼻咽炎、頭暈等。低磷血癥、骨軟化等更嚴(yán)重的不良反應(yīng)是在藥品上市以后才發(fā)現(xiàn)的，產(chǎn)生原因與近曲腎小管病變有關(guān)。

　　據(jù)王磊介紹，阿德福韋酯對骨骼無直接影響，其造成骨軟化的可能機(jī)制是：藥物在經(jīng)腎臟排出體外過程中，引起近曲腎小管損傷，使其對磷的重吸收下降，尿磷排出增多，血磷下降，使骨磷不斷釋放入血，最終導(dǎo)致骨礦化平衡破壞，骨密度下降，形成骨軟化。嚴(yán)重者可出現(xiàn)酸中毒，稱為范可尼綜合征。

　　冉金發(fā)出院后，李玲曾據(jù)此撰寫一篇病例報告發(fā)表在南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報上，稱阿德福韋酯的腎損害應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視。

　　有北京的肝病專家看到病例報告后打電話向李玲了解情況，表示此前對這種情況聞所未聞。

　　“北京肝病專家都沒聽說過，基層醫(yī)院醫(yī)生怎么會知道呢？當(dāng)時的醫(yī)學(xué)條件就是這樣。”李玲并不贊成冉金發(fā)打官司，她認(rèn)為藥品不良反應(yīng)畢竟是小概率事件。“沒有人要故意傷害你，當(dāng)時大家都沒認(rèn)識到這種不良反應(yīng)。”

　　用藥風(fēng)險誰告知？

　　藥企是否在說明書中明確告知了可能引發(fā)的不良反應(yīng)也是庭審爭辯焦點(diǎn)。

　　2009年，葛蘭素史克在修改賀維力說明書時，在“警告”部分提到“長期使用阿德福韋酯可能引起腎毒性風(fēng)險，這些患者必須密切監(jiān)視腎功能”。在“不良反應(yīng)”部分，說明書顯示，藥品上市后有低磷血癥、骨軟化、近曲腎小管病變、范可尼綜合征等不良反應(yīng)報告。

　　天津藥物研究院生產(chǎn)的代丁，其說明書沒有將低磷血癥、范可尼綜合征等特定不良反應(yīng)病癥明確提示出來。代理律師稱，當(dāng)時沒有臨床數(shù)據(jù)和醫(yī)療病例證明代丁可能引發(fā)這些不良反應(yīng)，2012年接到首例病例報告后，馬上對說明書進(jìn)行了申報和修改。“不同藥廠生產(chǎn)的阿德福韋酯晶型不同，葛蘭素史克發(fā)現(xiàn)了這種不良反應(yīng)，我們沒有發(fā)現(xiàn)，不能直接抄他們的說明書。”

　　由于一般的腎功能檢測主要檢測腎小球，對于基層醫(yī)院而言，要發(fā)現(xiàn)腎小管病變，比較常用的是檢測血磷。

　　冉金發(fā)訴稱，花都區(qū)人民醫(yī)院從未給他檢測血磷，主治醫(yī)生也從未告知他有低磷血癥等用藥風(fēng)險，出現(xiàn)不良反應(yīng)后未告知他停止用藥。

　　對此，花都區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)務(wù)科負(fù)責(zé)人告訴南方周末記者：“醫(yī)生會觀測不良反應(yīng)，但《通報》發(fā)布前，還沒認(rèn)識到的不良反應(yīng)，要不要主動觀測，這個很難講。”

　　花都區(qū)人民醫(yī)院代理律師表示，開具的藥品說明書提示了用藥風(fēng)險，則視為醫(yī)院已告知。

　　“過去不太重視不良反應(yīng)，而且肝病醫(yī)生對腎的問題缺乏了解，所以一般不太查血磷。”王磊對南方周末記者說。“不過《通報》發(fā)出之后，臨床醫(yī)生應(yīng)該知道這件事了。”

　　關(guān)注乙肝領(lǐng)域的“億友公益”有多名成員前來旁聽庭審，他們在場外打出一句口號：“是藥三分毒，關(guān)鍵在告知。”

　　其中一位成員告訴南方周末記者，他已服用阿德福韋酯多年，以前醫(yī)生沒有告訴他藥物會產(chǎn)生哪些不良反應(yīng)要予以注意，自己也不會詳細(xì)研究說明書。聽完庭審，他心有余悸。

　　“億友公益”負(fù)責(zé)人雷闖稱，抗病毒藥物對乙肝患者是“剛需”。藥品不良反應(yīng)普遍存在，但因?yàn)橐腋蔚嚷圆⌒枰L期服用一種藥物，不良反應(yīng)就表現(xiàn)得尤為明顯。乙肝用藥不良反應(yīng)將成為該組織下一階段的關(guān)注重點(diǎn)。

　　監(jiān)測上報“死循環(huán)”

　　冉金發(fā)始終覺得，旨在提示風(fēng)險的《通報》發(fā)布得有點(diǎn)遲。

　　就在冉金發(fā)因病住院的2011年，香港已普遍采用其他藥物代替阿德福韋酯治療乙肝，以此減少對腎臟及骨骼的不良反應(yīng)。但由于替代藥物價格較高，在內(nèi)地很難廣泛使用。

　　而在臺灣，阿德福韋酯從未成為乙肝一線藥品。臺灣大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長陳定信告訴南方周末記者，阿德福韋酯毒性較高，患者只能小劑量服用，因而對乙肝病毒的抑制能力比較弱。

　　“臺灣用的人很少，我看到（世界上）這個藥的不良反應(yīng)病例報告，一半以上都來自大陸。”陳定信說。

　　《通報》姍姍來遲，也與不良反應(yīng)監(jiān)測上報情況不佳有關(guān)。

　　2011年7月起施行的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》規(guī)定，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)或者獲知新的、嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)在15日內(nèi)通過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測信息網(wǎng)絡(luò)報告，或報告所在地藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)構(gòu)。

　　但是，當(dāng)患者出現(xiàn)藥品臨床試驗(yàn)階段未發(fā)現(xiàn)的疑似不良反應(yīng)時，醫(yī)生認(rèn)為沒接到提示，不知道是不良反應(yīng)，更無從上報；藥企說沒有獲得報告，不了解上市后產(chǎn)生了新的不良反應(yīng)，難以進(jìn)行監(jiān)測。

　　這種“死循環(huán)”也體現(xiàn)在冉金發(fā)的遭遇中?！锻▓蟆凤@示，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中共檢索到阿德福韋酯引起骨軟化的不良反應(yīng)報告21份，首例骨軟化的病例是2011年4月報告的。

　　冉金發(fā)看到后向相關(guān)部門申請信息公開，得知自己的案例并不在數(shù)據(jù)庫中。2015年6月，冉金發(fā)打電話給廣州市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)構(gòu)，才報告了自己的案例。

　　王磊是打破“死循環(huán)”的人之一。2013年7月，他在接診患者中發(fā)現(xiàn)了一例服用阿德福韋酯引發(fā)低磷血癥及骨軟化不良反應(yīng)的病例。

　　“以前不是沒有，而是沒發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)這一例以后一篩查，還真不少。”王磊對在山東大學(xué)第二醫(yī)院就診并服用阿德福韋酯的患者進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)了50例不良反應(yīng)病例。其中，較嚴(yán)重的表現(xiàn)為難以忍受的雙側(cè)肋骨、腰骶部等全身多處骨痛，最嚴(yán)重的是因股骨頸骨折進(jìn)行手術(shù)時才考慮到可能是藥物不良反應(yīng)。

　　王磊將發(fā)現(xiàn)的情況上報至山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，山東監(jiān)測中心召開了阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的回顧性研究病例專家論證會，初步認(rèn)為阿德福韋酯可造成腎性低磷血癥及骨軟化癥。

　　2014年9月底，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心組織肝病、傳染、腎病和骨科等多個學(xué)科的專家聽取了山東省監(jiān)測中心的研究匯報。3個月后，國家食藥總局發(fā)布了《通報》。

　　因噎廢“藥”不必要

　　美國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系被認(rèn)為是最有效的體系之一。

　　美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在接受南方周末記者采訪時指出，在美國，醫(yī)護(hù)人員和藥品消費(fèi)者向FDA報告藥品不良反應(yīng)是一種自愿行為，藥品上市時間、公眾關(guān)注度等諸多因素都可能影響一起藥品不良反應(yīng)事件上報與否。醫(yī)護(hù)人員和消費(fèi)者可以直接向FDA報告，也可以向藥品生產(chǎn)企業(yè)反饋，但藥廠接到反饋必須報告FDA。這些報告最終匯總到FDA不良反應(yīng)事件報告系統(tǒng)（FAERS）。

　　隨后，藥品審評研究中心（CDER）和生物制品審評研究中心（CBER）的臨床審評專家會對系統(tǒng)中的報告進(jìn)行評估。一旦發(fā)現(xiàn)隱患，F(xiàn)DA會采取措施以提高藥品安全，例如更新藥品標(biāo)簽信息、限制藥品使用、將最新消息告知公眾等，罕見情況下也可能召回藥品。

　　中國的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系則起步于上個世紀(jì)80年代末，2010年最終建成。根據(jù)《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告（2014年）》，2014年，全國有24萬余個醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)注冊為藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)用戶。其中，醫(yī)療機(jī)構(gòu)是報告的主要來源，占報告總數(shù)的82.2%，藥品經(jīng)營機(jī)構(gòu)占16.0%，藥品生產(chǎn)企業(yè)僅占1.4%，還有0.4%的報告來自個人或其他來源。

　　“這和美國完全不同，美國大部分的不良反應(yīng)報告是藥品生產(chǎn)企業(yè)上報的。”西安交通大學(xué)藥學(xué)系教授楊世民多年研究藥品不良反應(yīng)監(jiān)測，他告訴南方周末記者，藥品生產(chǎn)企業(yè)因?yàn)閾?dān)心影響藥品銷售或可能涉及賠償，往往在不良反應(yīng)的報告上不夠主動。

　　楊世民認(rèn)為，中國在藥品不良反應(yīng)的信息共享上也做得不夠：“那么多不良反應(yīng)報上去，最后以藥監(jiān)總局發(fā)通報的形式公布出來，很多醫(yī)生根本不看，還按以前的處方開藥。”

　　許多受訪者最關(guān)心冉金發(fā)的案子會怎么判，患者如果受到藥品不良反應(yīng)損害，醫(yī)院和藥廠要不要賠償。這最終也會影響醫(yī)院和企業(yè)上報不良反應(yīng)的積極性。

　　陳定信向南方周末記者介紹了臺灣地區(qū)的藥害救濟(jì)制度，這項(xiàng)制度旨在使正當(dāng)使用合法藥物而受害者獲得及時救濟(jì)。

　　上個世紀(jì)末，臺灣發(fā)生數(shù)起使用抗菌藥物造成不良反應(yīng)的事件，衛(wèi)生部門參照德國、日本的經(jīng)驗(yàn)，通過了“藥害救濟(jì)法”，財(cái)團(tuán)法人“藥害救濟(jì)基金會”隨后成立，作為執(zhí)行藥害救濟(jì)的專門機(jī)構(gòu)?；饡邮苷柚?，同時，藥品生產(chǎn)企業(yè)和進(jìn)口企業(yè)需根據(jù)每年銷售額向其繳納一定比例的征收金。

　　當(dāng)有患者因正當(dāng)使用合法藥物而受害時，可以向基金會申請救濟(jì)。基金會組成11至17人的委員會（由醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、法學(xué)專家及社會公正人士組成，其中后兩者人數(shù)不得少于三分之一）受理案件，對符合“藥害”定義的申請人給予救濟(jì)。

　　1999年至2015年9月，臺灣藥害救濟(jì)基金會累計(jì)受理案件2683件，歷年平均獲得救濟(jì)比例為57%。

　　“是‘救濟(jì)’，不是‘賠償’。”陳定信強(qiáng)調(diào)，這個詞當(dāng)年?duì)幜撕芫?。如果?ldquo;賠償”，就好像有人做錯了一樣。陳定信認(rèn)為，對不幸出現(xiàn)問題的人不管不顧，不公平。如果大家因此不敢用藥，那問題就更大了。