甲狀腺髓樣癌（MTC）是指甲狀腺C細胞來源的惡性腫瘤，約占所有甲狀腺惡性腫瘤的3-5%。由于MTC分泌大量的降鈣素（CT），故MTC是一種內(nèi)分泌腫瘤，而降鈣素是MTC的標志物。

約75%的甲狀腺髓樣癌為散發(fā)性MTC，其余以遺傳方式發(fā)病。幾乎所有的遺傳性甲狀腺癌都有種系性RET基因突變。體細胞RET突變在散發(fā)性腫瘤中高達50%。

晚期甲狀腺髓樣癌包括局部晚期疾病且不適合手術(shù)的患者和存在遠處轉(zhuǎn)移的患者。4-17%的患者在甲狀腺髓樣癌診斷時便已存在遠處轉(zhuǎn)移。遠處轉(zhuǎn)移生存率回顧性研究顯示，遠處轉(zhuǎn)移后5年生存率為26%，10年生存率為10%。

臨床表現(xiàn)

甲狀腺髓樣癌臨床表現(xiàn)通常為甲狀腺結(jié)節(jié)，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時可觸及腫大的淋巴結(jié)；初始治療包括甲狀腺全切除術(shù)和頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。初次手術(shù)后頸部疾病復(fù)發(fā)主要發(fā)生在淋巴結(jié)，甲狀腺和軟組織中較為罕見。一些患者在初始治療或疾病復(fù)發(fā)時若頸部病變廣泛，手術(shù)切除并不可取。

許多遠處轉(zhuǎn)移常累及多個器官，包括如肝、肺、骨和腦和軟組織。癥狀可與局部侵襲有關(guān)。應(yīng)對患者遠處轉(zhuǎn)移進行定期評估，一旦出現(xiàn)并發(fā)癥盡快處理。此外，臨床癥狀也可與腫瘤激素的分泌相關(guān)，如腹瀉、頭暈、乏力、庫欣綜合征，但患者生活質(zhì)量可接受。一些患者可能無癥狀。

實驗室檢查和放射性評估

血清標志物：降鈣素和癌胚抗原（CEA）倍增時間

降鈣素為一種單肽，生理性和腫瘤性甲狀腺C細胞均可分泌，為一項高度敏感和特異性的腫瘤標志物。CEA僅由腫瘤性C細胞產(chǎn)生，敏感性和特異性不及降鈣素，但是高濃度CEA與疾病發(fā)展迅速、結(jié)局不佳有關(guān)。

降鈣素和CEA倍增時間（水平增加一倍的時間間隔）的測定對于疾病的評估也有較大參考價值。甲狀腺髓樣癌患者上述指標倍增時間差異較大，幾個月到幾年不等。血清降鈣素濃度與腫瘤體積密切相關(guān)，倍增時間是腫瘤進展和患者生存的強有力的預(yù)測因子。

降鈣素的倍增時間超過6個月與5年生存率為92%、10年生存率為37%相關(guān)，而降鈣素倍增時間少于6個月與5年生存率為25%、10年生存率為8%相關(guān)。對于一些患者，血清CEA濃度逐漸增加，而降鈣素濃度不是，甚至下降。因此，在評估疾病預(yù)后時降鈣素和CEA的倍增時間均可考慮，也可用于影像學(xué)檢查頻率的評估。

少于1%的患者并不會產(chǎn)生大量降鈣素；這些患者甲狀腺髓樣癌分化較差。

影像學(xué)

對于血清標志物升高的患者，可考慮影像學(xué)檢查確定病變部位，包括頸部腫瘤部位、疾病進展、需要局灶性干預(yù)的遠處轉(zhuǎn)移部位的確定、治療療效評估。

對于甲狀腺髓樣癌患者，頸部（包括甲狀腺床和淋巴結(jié)區(qū)域）和肝部超聲常在常規(guī)基礎(chǔ)上應(yīng)用。對于甲狀腺髓樣癌和術(shù)后血清降鈣素水平在150pg/mL以上的患者，降鈣素水平越高，頸部和遠處轉(zhuǎn)移的機會就越大。

遠處轉(zhuǎn)移應(yīng)通過頭部、頸部、胸部、腹部CT增強掃描確定。大腦和肝臟優(yōu)選MRI，因為MRI在確定肝轉(zhuǎn)移上更敏感。脊柱和骨盆MRI和放射性核素骨顯像用于骨轉(zhuǎn)移的篩查。18F-氟脫氧葡萄糖（1?F-FDG）攝取較少應(yīng)用，因為敏感性較差。但少數(shù)甲狀腺髓樣癌快速進展的患者，PET掃描下的1?F-FDG攝取率較高。

疾病進展的評估

通過血清降鈣素和CEA倍增時間評估的腫瘤進展在開始全身治療前應(yīng)通過影像學(xué)檢查確定。大多數(shù)激酶抑制劑可通過抑制RET蛋白降低降鈣素的分泌，但是這種下降可能不與腫瘤體積下降平行。因此不能單獨用于治療有效性的評估。

此外，治療過程中血清降鈣素的波動不應(yīng)作為疾病進展的證據(jù)。腫瘤大小可作為治療有效性的標準，并根據(jù)腫瘤大小決定是否繼續(xù)或停止當(dāng)前治療。因為在治療期間影像學(xué)觀察到的最佳腫瘤反應(yīng)可能是穩(wěn)定的，因此在開始治療前應(yīng)進行通過影像學(xué)檢查。

在不采取治療的情況下，如果腫瘤標志物的倍增時間減少應(yīng)每隔6個月或更頻繁的進行影像學(xué)檢查。

晚期甲狀腺髓樣癌的治療

局部病變或局部復(fù)發(fā)病變的治療

對于局部病變或局部復(fù)發(fā)性病變的患者，應(yīng)對頸部、縱膈和遠處轉(zhuǎn)移所有相關(guān)部位進行影像學(xué)檢查。手術(shù)是臨床頸部復(fù)發(fā)的首選治療選擇，對于縱膈疾病復(fù)發(fā)的患者同樣可以選擇。手術(shù)指征包括復(fù)發(fā)病灶的大小、范圍及有無遠處轉(zhuǎn)移。如果腫瘤無法手術(shù)切除或切除不完全，可考慮頸部及縱膈的放射治療以達到局部腫瘤的控制，尤其是存在遠處轉(zhuǎn)移。

對于腫瘤累計呼吸消化道的患者也可考慮行頸部手術(shù)及放射治療。此外，手術(shù)對于避免激酶抑制劑治療時發(fā)生致命性出血十分重要。甲狀腺髓樣癌累及中央氣道時可考慮激光或光動力療法或氣道支架置入術(shù)。

對癥治療及局部治療

腹瀉對癥治療包括飲食建議（低渣膳食、忌酒）及洛哌丁胺、苯乙哌啶甲硝阿托品和可待因。干擾素α及生長抑素類似物僅對少數(shù)患者具有一過性作用。還應(yīng)提供及時的心理疏導(dǎo)。對于少數(shù)伴有庫欣綜合征的案例的控制可通過肝臟轉(zhuǎn)移灶減瘤（手術(shù)或化學(xué)栓塞）達到；藥物治療包括酮康唑、米非司酮、氨魯米特、美替拉酮、米托坦；雙側(cè)腎上腺切除；或凡德他尼治療。

雙磷酸鹽和地諾塞麥可改善局部疼痛，延遲骨骼相關(guān)癥狀。因此，這些藥物可應(yīng)用于伴有甲狀腺髓樣癌骨轉(zhuǎn)移的患者。

對于伴有局部癥狀或局部并發(fā)癥風(fēng)險較高的患者，在開始全身治療之前進行局部治療。如對局限性轉(zhuǎn)移灶進行手術(shù)；不過甲狀腺髓樣癌轉(zhuǎn)移時在受累器官內(nèi)常為多灶性，因此手術(shù)目的主要是姑息性。外部放療可迅速減輕骨骼轉(zhuǎn)移所致疼痛。腦轉(zhuǎn)移時不適合手術(shù)，可行立體定向全腦放療。肝轉(zhuǎn)移為主者則可進行栓塞或化學(xué)栓塞。而骨、肺或肝多處轉(zhuǎn)移者也可進行經(jīng)皮消融進行局部治療，且該治療可與其他方案結(jié)合。

全身治療

甲狀腺髓樣癌晚期、實體腫瘤（一些病灶最大直徑超過1-2cm）及疾病進展少于12個月需要全身治療的患者較少。每年發(fā)生率約為1/100-150萬人。

放射性碘治療（131I）意義不大，因為甲狀腺髓樣癌起源于C細胞，并不攝取碘。阿霉素單藥或聯(lián)合順鉑反應(yīng)率為0–20%。5-氟尿嘧啶聯(lián)合達卡巴嗪似乎更有效，反應(yīng)率約為20%。對于轉(zhuǎn)移進展較快的患者放療可能有用。

分子靶向治療

甲狀腺髓樣癌治療藥物的兩個主要靶點為：RET激酶及血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR2）。RET基因突變是甲狀腺髓樣癌的主要驅(qū)動基因。幾乎所有家族型甲狀腺髓樣癌病例均有RET種系突變，約50%散發(fā)型甲狀腺髓樣癌具有RET體細胞突變；這些突變中85%發(fā)生于918號密碼子，且預(yù)后不良。逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)序列的基因（RAS）突變在高達58%的甲狀腺髓樣癌中提及（不伴有RET突變）。完整的基因測序并沒有顯示任何額外的復(fù)發(fā)性突變。

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），VEGFR1（Flt-1），和VEGFR2（Flk-1和KDR）通常在甲狀腺髓樣癌組織中過度表達，包括腫瘤細胞和支持血管內(nèi)皮。成纖維細胞生長因子和血小板源性生長因子受體在腫瘤血管生成中也發(fā)揮一定作用。肝細胞生長因子及其受體也常在甲狀腺髓樣癌中過度表達。

現(xiàn)有治療方法的有效性

已經(jīng)有幾種VEGFR2和RET分子靶向制劑在轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌患者中進行2期研究，所有這些靶向治療藥物均可給甲狀腺髓樣癌患者帶來獲益（表1）。但獲批進入3期研究的僅有凡德他尼及卡博替尼。

不良事件

分子靶向藥物也有部分不良反應(yīng)，如凡德他尼會引起腹瀉、疲勞、面色潮紅、皮膚毒性（如皮疹、毛囊炎）、血壓升高、心電圖QT間期延長但多為1或2級。QT間期延長可導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)及猝死，因此應(yīng)高度重視：基礎(chǔ)QT間期不應(yīng)超過450ms，控制電解質(zhì)（鉀、鈣、鎂）濃度，禁用可以延長QT間期的藥物等。必要時可以減量。

卡博替尼的不良反應(yīng)包括高血壓、腹瀉、腹部不適、掌跖紅斑（手足綜合征）、黏膜炎癥、體重下降、食欲減退、惡心、疲倦（多為1或2度）。但16%的患者會因不良作用而停藥、79%的患者由于不良反應(yīng)減量。

激酶抑制劑治療期間，甲狀腺刺激素的血清濃度會升高，并可因此增加每日所需左旋甲狀腺素劑量。此外，甲狀旁腺機能減退的患者術(shù)后治療期間也會出現(xiàn)低血鈣，可能需增加鈣劑及維生素D類似物。

結(jié)論與展望

值得注意的是，僅血液中檢出標志物而影像學(xué)上無病變證據(jù)、以及腫瘤較?。ㄖ睆?lt;1cm）而影像學(xué)上無病變進展證據(jù)且生活質(zhì)量較好的無癥狀患者不能應(yīng)用凡德他尼及卡博替尼這類藥物。該類藥物是否可作為一線方案還有爭議，應(yīng)綜合考慮。至于二者孰優(yōu)孰劣，目前尚無頭對頭的比較數(shù)據(jù)，因此還沒有定論。

另一個問題是何時停藥，比如進展時、還是無更多臨床獲益時。迄今為止，這一點還是根據(jù)醫(yī)師經(jīng)驗結(jié)合獲益、腫瘤生長速度、患者耐受性及意愿來判斷的。這類藥物的原發(fā)耐藥及治療期間耐藥機制尚所知甚少。病變發(fā)生進展的原因可能是藥物劑量不足，也可能是腫瘤自身原因。下一步還需對目前的靶向藥物加強研究，并拓展新的靶向藥物。此外還需研究其他藥物并注意多藥聯(lián)合、治療方案的順序、單用免疫治療或與激酶抑制劑聯(lián)合治療。