背景

甲狀腺癌以其發(fā)病率逐年增高日益引人關(guān)注。根據(jù)《2013年度北京市人群與健康狀況報(bào)告》，甲狀腺癌已成為發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤。數(shù)據(jù)顯示，2013年甲狀腺癌發(fā)病率比2003年上升393.42%。甲狀腺癌發(fā)病率為15.74/10萬，比2003年的3.19/10萬上升393.42%，年齡標(biāo)化后，甲狀腺癌發(fā)病率年平均增長16.92%。

多數(shù)甲狀腺癌患者的預(yù)后較好，死亡率低，但隨治療不同其復(fù)發(fā)率亦不同，復(fù)發(fā)不僅影響患者的生存質(zhì)量，亦會(huì)使患者的死亡相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)增加，同時(shí)也產(chǎn)生了一系列的社會(huì)及衛(wèi)生學(xué)負(fù)擔(dān)。因此，如何規(guī)范其治療及長期隨診仍是目前甲狀腺癌治療中的關(guān)鍵。分化型甲狀腺癌（DTC）是甲狀腺癌中最常見的一種，約占90%。DTC起源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞，主要包括甲狀腺乳頭狀癌（PTC）和甲狀腺濾泡狀癌（FTC），少數(shù)為Hürthle細(xì)胞癌。大部分DTC進(jìn)展緩慢，近似良性病程，10年生存率很高，但某些組織學(xué)亞型（PTC的高細(xì)胞型、柱狀細(xì)胞型、彌漫硬化型、實(shí)體亞型和FTC的廣泛浸潤型等）的DTC容易發(fā)生甲狀腺外侵犯、血管侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)率高、預(yù)后相對(duì)較差。碘131（131I）治療是大多數(shù)DTC術(shù)后治療的一個(gè)主要步驟，也成為DTC綜合治療的重要組成部分。本文僅就術(shù)后131I治療前評(píng)估問題進(jìn)行概述，以推動(dòng)國內(nèi)131I規(guī)范化的進(jìn)程。

131I治療的機(jī)制及意義

甲狀腺或DTC細(xì)胞基底膜上可表達(dá)鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體（NIS），也稱為“碘泵”，其功能是逆高達(dá)25～50倍濃度梯度攝取血液中的碘，將其轉(zhuǎn)運(yùn)至甲狀腺組織。研究顯示，在甲狀腺癌細(xì)胞中NIS的表達(dá)與其分化程度成正比，在PTC和FTC中NIS表達(dá)率分別為35%、44%。由于NIS在DTC中的表達(dá)及增生旺盛的DTC轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞對(duì)射線非常敏感，為DTC的131I治療提供了理論依據(jù)。

131I治療DTC包含兩個(gè)層次：一是采用131I清除DTC術(shù)后殘留的甲狀腺組織，簡稱“清甲”；二是采用131I清除手術(shù)不能切除的DTC轉(zhuǎn)移灶，簡稱“清灶”。

清甲的意義包括以下幾點(diǎn)：

①利于術(shù)后隨訪監(jiān)測(cè)。131I可清除手術(shù)（如出于保護(hù)甲狀旁腺、喉返神經(jīng)等原因）殘留或無法切除的正常甲狀腺組織，這樣有利于對(duì)DTC患者進(jìn)行血清甲狀腺球蛋白（Tg）監(jiān)測(cè)，并提高131I全身掃描（WBS）診斷攝碘性DTC轉(zhuǎn)移灶的敏感性。

②清甲是清灶治療的基礎(chǔ)，有利于術(shù)后131I清灶治療。殘余的正常甲狀腺組織對(duì)131I攝取要高于DTC病灶，清甲的完成有助于DTC轉(zhuǎn)移灶更有效地?cái)z碘。

③有利于DTC術(shù)后的再分期。清甲后的131I-WBS及SPECT／CT融合顯像可發(fā)現(xiàn)部分?jǐn)z131I的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，并因此改變了DTC的分期和風(fēng)險(xiǎn)分層，為后續(xù)131I清灶治療及隨訪計(jì)劃提供指導(dǎo)。

④輔助治療潛在的DTC病灶。DTC常具有雙側(cè)、微小多灶性生長趨勢(shì)、局部潛伏及發(fā)展期長、復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)。清甲治療時(shí)可對(duì)術(shù)后可能殘存的癌細(xì)胞有清除作用，這些情形包括：隱匿于術(shù)后殘留甲狀腺組織中的微小癌病灶、已侵襲到甲狀腺以外的隱匿轉(zhuǎn)移灶、或因病情不允許或手術(shù)無法切除的潛在DTC病灶等。

DTC術(shù)后分期的作用

要了解DTC術(shù)后是否需要131I治療，首先要了解其術(shù)后分期的意義，主要包括：

①個(gè)體化預(yù)測(cè)DTC患者的預(yù)后；

②評(píng)價(jià)患者復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)，制定相應(yīng)的術(shù)后輔助性治療方案，包括放射性碘（131I）治療；

③決策患者隨診方案，尤其是高危風(fēng)險(xiǎn)患者隨診的頻率和隨診強(qiáng)度（血清學(xué)+影像學(xué)檢查內(nèi)容）；

④有助于甲狀腺癌多學(xué)科團(tuán)隊(duì)醫(yī)生之間就同一患者情況的準(zhǔn)確溝通；⑤評(píng)價(jià)并比較針對(duì)相似病理特征的患者群間不同治療手段尤其是臨床試驗(yàn)的療效。通過上述目標(biāo)達(dá)到對(duì)患者的個(gè)體化預(yù)后評(píng)估及個(gè)體化術(shù)后管理。

美國癌癥聯(lián)合會(huì)/國際抗癌聯(lián)盟（AJCC/UICC）主要針對(duì)患者的TNM分期及年齡對(duì)DTC患者進(jìn)行了分期。這一分期可以簡潔地描述腫瘤的侵襲范圍，并預(yù)測(cè)腫瘤相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)，例如，對(duì)于TNM分期Ⅰ期的DTC患者，其20年的死亡率僅為1.8%，而Ⅳ期的患者死亡率可達(dá)90%。但AJCC/UICC分期并未將性別、治療干預(yù)等影響DTC預(yù)后的因素考慮在內(nèi)，這將影響一些患者的準(zhǔn)確分期。為了能夠達(dá)到更準(zhǔn)確的DTC危險(xiǎn)分層，也出現(xiàn)了許多分期體系如CAEORTC、AGES、AMES、MACIS等，這些分期系統(tǒng)各自納入了回顧性研究中經(jīng)過多因素分析判斷出的與預(yù)后相關(guān)的危險(xiǎn)因素如與預(yù)后關(guān)系最為密切的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、患者的年齡、腫瘤的侵襲性范圍等，并進(jìn)行了相應(yīng)的權(quán)重。但目前仍未有證實(shí)這些危險(xiǎn)因素等級(jí)的明確證據(jù)。這些分期系統(tǒng)準(zhǔn)確識(shí)別了70%～85%處于T1～3M0的低?；颊撸档土诉@些患者的隨診強(qiáng)度，同時(shí)提高了T4或M1患者的隨診強(qiáng)度并制定了更為積極的治療策略。

術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

研究顯示，年齡、性別、初始治療如手術(shù)方式、距治療時(shí)間、131I治療等因素均與DTC的復(fù)發(fā)及死亡相關(guān)。隨著診斷及治療手段的進(jìn)步，人們?cè)絹碓揭庾R(shí)到，對(duì)于DTC這種多數(shù)患者長期生存率很高的低度惡性腫瘤，術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)分層的意義應(yīng)更側(cè)重于預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)而不是死亡風(fēng)險(xiǎn)。美國甲狀腺學(xué)會(huì)（ATA）2009年出臺(tái)的《修訂的甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌患者診治指南》中首次提出了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層的概念。

在ATA的指南中，在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層部分曾提及與治療后全身顯像所示不相符的高Tg血癥亦被納入高危分層，但這一分層指征因其需參考131I治療后顯像才能作出判斷，明顯已無助于131I治療前決策。針對(duì)這一問題，筆者等通過回顧性研究顯示：經(jīng)過全甲狀腺切除術(shù)后的高刺激性Tg（>52.75ug/L）及Tg/TSH水平可作為預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的指標(biāo)，其靈敏度及特異性分別為78.9%和91.7%。這一結(jié)果尤其有助于判斷那些CT等影像學(xué)陰性僅通過131I治療后顯像判斷的彌漫性微小轉(zhuǎn)移并及時(shí)改變其131I治療方案。

此外，該分層方案的制定亦未納入原發(fā)病灶的分子特征及其分化狀態(tài)等因素。近期研究顯示，BRAFV600E突變與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分期、局部進(jìn)展、腫瘤大小、多灶性等與復(fù)發(fā)相關(guān)的臨床病理特征有關(guān)?；谧罱难芯孔C據(jù)，在我國最新的《分化型甲狀腺癌的131I治療指南》中在中危分組中增加了我們加入了BRAF基因突變?cè)贒TC復(fù)發(fā)評(píng)估中的權(quán)重。最新出臺(tái)的《131I治療分化型甲狀腺癌的診治指南》中推薦采用下述的3級(jí)分層。

分化型甲狀腺癌（DTC）的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層

低危

符合以下全部條件者

-無局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

-所有肉眼所見的腫瘤均被徹底清除

-腫瘤沒有侵犯周圍組織

-腫瘤不是侵襲型的組織學(xué)亞型，并且沒有血管侵犯

-如果該患者清甲后全身131I顯像，甲狀腺床以外沒有發(fā)現(xiàn)碘攝取

中危

符合以下任一條件者

-初次手術(shù)病理檢查可在鏡下發(fā)現(xiàn)腫瘤有甲狀腺周圍軟組織侵犯

-有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或清甲后進(jìn)行全身131I顯像發(fā)現(xiàn)有異常放射性攝取

-腫瘤為侵襲型的組織學(xué)類型，或有血管侵犯

-伴有BRAFV600E基因突變

高危

符合以下任一條件者

-肉眼下可見腫瘤侵犯周圍組織或器官

-腫瘤未能完全切除，術(shù)中有殘留

-伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

-全甲狀腺切除后，血清Tg水平仍較高

131I治療前動(dòng)態(tài)評(píng)估的意義

ATA指南提出DTC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層的1年后，Tuttle教授對(duì)有關(guān)該復(fù)發(fā)分層經(jīng)過治療干預(yù)及隨訪的結(jié)果進(jìn)行了報(bào)告。結(jié)果顯示，這一分層可以有效地預(yù)測(cè)DTC的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及腫瘤持續(xù)狀態(tài)，并提出該分層可被治療干預(yù)有效地修正。這提示我們，目前的有關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的分層均是基于已有的靜止性的因素，包括病理及腫瘤的分子特征等，而忽略了各種治療干預(yù)包括手術(shù)等以及患者自身免疫狀態(tài)等的動(dòng)態(tài)變化，因此，隨著治療干預(yù)及時(shí)間的動(dòng)態(tài)評(píng)估將更為客觀，并更有助于患者的個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及后續(xù)治療，及時(shí)避免過度治療及治療不足問題。

131I治療的指征

應(yīng)該說，在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層中的中高危人群均有131I治療指征。而目前各類指南中131I治療的指征亦基本與之相符，至少包括以下情形之一：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局部侵犯，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，以及各種綜合因素評(píng)估提示其有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)如侵襲性的病理特征等。而不需131I治療直接進(jìn)入甲狀腺激素抑制治療的指征，應(yīng)滿足以下所有條件：手術(shù)切除病灶完全；非侵襲病理類型；無甲狀腺包膜侵犯；單發(fā)PTC直徑＜1cm或FTC直徑＜2cm不伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者。

小結(jié)

綜上，131I治療前綜合評(píng)估不僅側(cè)重于TNM及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層中的各種影響因素包括患者的年齡、性別、病理學(xué)特征、BRAF等分子特征、刺激性Tg等，也應(yīng)考慮到手術(shù)等治療干預(yù)的影響，其目的在于實(shí)時(shí)客觀地評(píng)估患者的復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)制定個(gè)體化131I治療策略，達(dá)到真正意義的個(gè)體化131I治療。