術(shù)后甲狀旁腺功能減退（簡(jiǎn)稱甲旁減）是與外科關(guān)系最為密切的甲狀旁腺功能異常性疾病，以血鈣和甲狀旁腺素（PTH）降低為特征性改變。永久性甲旁減需要長(zhǎng)期內(nèi)科治療。傳統(tǒng)的治療方法主要是應(yīng)用鈣劑和維生素D制劑。隨著PTH類藥物的研發(fā)問(wèn)世，未來(lái)有望實(shí)現(xiàn)對(duì)術(shù)后甲旁減的PTH替代治療。

甲狀旁腺功能減退（hypoparathyroidism，HPT）是指甲狀旁腺素（PTH）分泌減少或功能障礙的一種臨床綜合征。術(shù)后HPT是與外科關(guān)系最為密切的甲狀旁腺功能異常性疾病，通常見(jiàn)于甲狀旁腺手術(shù)或甲狀腺手術(shù)后，屬于繼發(fā)性HPT［1-3］。

根據(jù)手術(shù)對(duì)甲狀旁腺的影響不同，術(shù)后HPT可以是暫時(shí)性的，也可能是永久性病變，后者在多數(shù)研究中被定義為HPT持續(xù)至術(shù)后6個(gè)月以上［1］。與其他病因（如特發(fā)性HPT、新生兒HPT和假性HPT等）導(dǎo)致的HPT相同，術(shù)后HPT以血鈣和PTH降低為特征性改變，并可伴有血磷和尿鈣升高、1，25（OH）2-D3降低，臨床上可表現(xiàn)出低血鈣相關(guān)的神經(jīng)肌肉應(yīng)激性增加、神經(jīng)系統(tǒng)異常、外胚層組織營(yíng)養(yǎng)變性、骨骼改變、胃腸道征象、心血管異?；蜣D(zhuǎn)移性鈣化等癥狀和體征，病人的生活質(zhì)量降低。

迄今為止，術(shù)后HPT治療仍然難度較大，原因在于缺乏直接針對(duì)病因的有效治療手段，而僅能就HPT帶來(lái)的鈣磷代謝異常作對(duì)癥處理。內(nèi)科治療是術(shù)后HPT治療的重要手段。治療的主要目標(biāo)是控制癥狀，包括中止手足搐搦發(fā)作，維持血清鈣正常低限或接近正常，維持血磷正常，24h尿鈣不超過(guò)300mg，鈣磷乘積＜55，避免治療的副反應(yīng)［4］。傳統(tǒng)的治療方法主要是應(yīng)用鈣劑和維生素D制劑。

值得關(guān)注的是，隨著PTH類藥物的研發(fā)問(wèn)世，未來(lái)有望實(shí)現(xiàn)對(duì)術(shù)后HPT的PTH替代治療。

術(shù)后HPT的傳統(tǒng)治療

鈣劑

血鈣降低是術(shù)后HPT所致PTH缺乏的直接效應(yīng)反映。因此，補(bǔ)充鈣劑是術(shù)后HPT最常用的治療措施。鈣劑的給藥途徑包括經(jīng)靜脈和口服。

是否采用靜脈補(bǔ)鈣取決于低鈣相關(guān)癥狀的嚴(yán)重程度和血鈣水平［1，4］。血鈣明顯降低但無(wú)明顯癥狀的病人，靜脈補(bǔ)鈣并非必需。當(dāng)發(fā)生手足搐搦、喉痙攣、哮喘、心功能衰竭、驚厥或癲癇樣大發(fā)作時(shí)，即便血鈣水平僅僅輕度降低，也有靜脈補(bǔ)鈣的適應(yīng)證。此種情況下，可靜脈注射10%葡萄糖酸鈣10～20mL（含元素鈣93～186mg），注射速度宜緩慢，必要時(shí)4～6h后重復(fù)注射，每日酌情1～3次不等；癥狀頑固者可予10%葡萄糖酸鈣100mL（含元素鈣930mg）稀釋于500～1000mL液體靜點(diǎn)，速度以每小時(shí)輸入1～3mg/kg元素鈣、升高血鈣0.50～0.75mmol/L為宜，直至癥狀改善，使血清游離鈣水平穩(wěn)定于1.0mmol/L。

靜脈補(bǔ)鈣期間，對(duì)血清鈣水平應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)以調(diào)整補(bǔ)鈣劑量，初期可每1～2h測(cè)定血鈣，病人癥狀緩解后可每4～6h復(fù)查。治療期間如出現(xiàn)癥狀反復(fù)，往往提示應(yīng)增加靜脈補(bǔ)鈣量，具體增加幅度還需結(jié)合癥狀反復(fù)時(shí)的同步血清鈣測(cè)定結(jié)果。靜脈補(bǔ)鈣治療通常需持續(xù)24～48h，甚至更久。隨著口服補(bǔ)鈣治療的調(diào)整，靜脈補(bǔ)鈣可逐漸減量至停用。

術(shù)后HPT的長(zhǎng)期補(bǔ)鈣治療應(yīng)使用口服鈣劑。補(bǔ)充劑量以元素鈣計(jì)算，可由500～1000mg每日3次起始。之后根據(jù)有無(wú)癥狀、是否達(dá)到目標(biāo)血鈣，調(diào)整劑量。

常用的口服鈣制劑中，元素鈣含量各不相同，最高的為碳酸鈣，含元素鈣40%（1g元素鈣=11g葡萄糖酸鈣或7.7g乳酸鈣或4.8g枸櫞酸鈣或3.7g氯化鈣或2.5g碳酸鈣）。胃酸缺乏或正接受質(zhì)子泵抑制劑治療的病人，對(duì)碳酸鈣的吸收欠佳，更適合使用枸櫞酸鈣。

維生素D制劑

維生素D制劑仍然是HPT的主要治療藥物。目前有多種維生素D制劑，包括麥角鈣化醇（VD2）、膽鈣化醇（VD3）、雙氫速甾醇、阿法骨化醇［1α（OH）-D3］和骨化三醇［1，25（OH）2-D3］（見(jiàn)表1）［1，4-5］。具體應(yīng)用時(shí)應(yīng)考慮不同維生素D制劑的藥代動(dòng)力學(xué)、生物學(xué)效能、起效速度、發(fā)生維生素D中毒后的停藥逆轉(zhuǎn)時(shí)間和性價(jià)比等多個(gè)因素。

人體內(nèi)有生物學(xué)活性的維生素D形式是1，25（OH）2-D3，它通過(guò)促進(jìn)腸道對(duì)鈣的吸收和增加骨吸收等機(jī)制，維持血鈣平衡［5］。但是在HPT病人中，腎1α羥化作用減弱，維生素D（D2和D3）轉(zhuǎn)化為活性維生素D的過(guò)程存在障礙。因此，術(shù)后HPT病人選擇1，25（OH）2-D3理論上最為合適，加之這種維生素D制劑起效時(shí)間短，停藥后作用消失快，既有利于快速恢復(fù)血鈣平衡，也便于維生素D中毒的糾正。

維生素D中毒主要表現(xiàn)為血鈣和尿鈣升高，血磷增加。血清鈣升高可引起胃腸道癥狀如便秘、消化不良、惡心或嘔吐等，還可帶來(lái)乏力、軟組織鈣化或腎臟損傷，如有發(fā)生應(yīng)調(diào)整維生素D和鈣劑的應(yīng)用劑量。

尿鈣升高源于腎臟濾過(guò)鈣增加而重吸收鈣減少，即使血鈣正常也可能出現(xiàn)高尿鈣。噻嗪類利尿劑可用于預(yù)防或減少尿鈣升高，當(dāng)24h尿鈣>300mg時(shí)，就應(yīng)開(kāi)始噻嗪類利尿劑聯(lián)合低鹽飲食治療。維生素D也促進(jìn)腸道對(duì)磷的吸收，尤其在低血鈣情況下。因此在維生素D治療期間，如鈣磷乘積>55或血磷升高，應(yīng)同時(shí)關(guān)注血鈣水平，斟酌鈣劑和維生素D的劑量，給予低磷飲食并加用磷酸鹽結(jié)合劑。

傳統(tǒng)治療的局限性

對(duì)于永久性的術(shù)后HPT病人，通過(guò)傳統(tǒng)的鈣劑和維生素D制劑長(zhǎng)期、穩(wěn)定地維持目標(biāo)血鈣并不容易。病人對(duì)鈣和維生素D的需要量存在較大的個(gè)體差異，即便是同一個(gè)病人，不同時(shí)期也可能有較大的差異，劑量難以滴定。治療往往需要大劑量的用藥，有發(fā)生高血鈣、高尿鈣和異位軟組織鈣化的風(fēng)險(xiǎn)。而且，許多病人反映生活質(zhì)量下降，常常有認(rèn)知功能障礙［6］。

術(shù)后HPT內(nèi)科治療的新希望——PTH

PTH替代治療HPT的合理性

對(duì)于內(nèi)分泌腺體功能減退性疾病，替代治療是最符合病理生理機(jī)制的對(duì)因治療。目前對(duì)于多數(shù)內(nèi)分泌腺體功能減退，均有相應(yīng)的替代治療藥物，如甲狀腺激素之于甲狀腺功能減退、生長(zhǎng)激素之于垂體性侏儒、糖皮質(zhì)激素之于腎上腺皮質(zhì)功能減退。HPT時(shí)缺乏PTH，替代PTH療法應(yīng)是最理想的治療方法。

研究中的PTH替代治療藥物

目前正在進(jìn)行HPT治療臨床研究的PTH藥物主要有兩種——特立帕肽［人PTH（1-34）］和重組人全長(zhǎng)PTH［PTH（1-84）］。

特立帕肽［人PTH（1-34）］是合成的多肽激素，為人PTH的1-34氨基酸片段，該片段是PTH具有生物活性的N-末端區(qū)域，已于2002年被FDA批準(zhǔn)用于治療男性和絕經(jīng)期女性的具有高度骨折風(fēng)險(xiǎn)的骨質(zhì)疏松癥。

1996年，在一項(xiàng)小樣本（n=10）、持續(xù)20周的隨機(jī)交叉研究中，首次對(duì)PTH（1-34）治療HPT的效果進(jìn)行了評(píng)估［7］。結(jié)果顯示：在補(bǔ)充鈣劑的基礎(chǔ)上，每日1次PTH（1-34）皮下注射能夠使病人血鈣恢復(fù)正常，并且尿鈣水平低于骨化三醇治療者；注射后12h，PTH（1-34）的作用減弱。隨后，研究者觀察到PTH（1-34）每日2次給藥與每日1次給藥相比，在28周的研究期內(nèi)，每日兩次組血鈣波動(dòng)較小，全天所需劑量較低［8］。

PTH（1-34）每日2次的長(zhǎng)期治療結(jié)果發(fā)表于2003年，來(lái)自于一項(xiàng)3年期、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、與骨化三醇比較的隨機(jī)研究（n=27，包括有術(shù)后HPT病人）［9］。研究中，每日攝入2g元素鈣情況下，以維持正?；蚵缘陀谡Ｑ}為目標(biāo)，調(diào)整PTH（1-34）或骨化三醇的用量。

尿鈣水平在PTH（1-34）治療組正常，而骨化三醇治療組持續(xù)高于正常。血磷水平在兩組均超出正常上限，且無(wú)組間差異。PTH（1-34）治療組盡管骨轉(zhuǎn)化標(biāo)記物水平增高，但骨密度無(wú)明顯變化，而骨化三醇治療組骨密度逐漸增高。兩種治療的副反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均無(wú)治療相關(guān)的高鈣血癥發(fā)生。

最近，研究者又進(jìn)行了皮下持續(xù)泵入與皮下注射PTH（1-34）的療效比較［10］，納入的8例病人均為術(shù)后HPT，結(jié)果顯示與每日2次皮下注射組相比，持續(xù)泵入組血鈣波動(dòng)更小，全天PTH用量減少65%，骨轉(zhuǎn)化標(biāo)記物持續(xù)正常水平，并且尿鈣降低50%。

重組人全長(zhǎng)PTH［PTH（1-84）］的臨床研究晚于PTH（1-34），研究結(jié)果主要發(fā)表于近4年。Sikjaer等［11］報(bào)道，對(duì)以術(shù)后HPT為主的62例病人，進(jìn)行了傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上加用每日1次PTH（1-84）100μg或安慰劑的24周隨機(jī)、對(duì)照、雙盲研究。

PTH（1-84）治療將病人每日鈣和維生素D的補(bǔ)充量減少了約3/4，15例病人甚至完全停用了鈣劑，同時(shí)顯著降低了血磷。在治療2～8周時(shí)，PTH（1-84）治療組尿鈣水平有所增加，但在12周結(jié)束研究時(shí)尿鈣水平在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PTH（1-84）顯著增加骨轉(zhuǎn)化標(biāo)記物水平，但卻小幅度降低腰椎和髖部骨密度。副反應(yīng)方面，PTH（1-84）治療組惡心癥狀發(fā)生率較高。另外兩項(xiàng)研究中，觀察了另外一種PTH（1-84）治療劑量（隔日1次100μg）的療效，并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間至2年，除了證實(shí)PTH（1-84）能夠降低病人對(duì)鈣、維生素D補(bǔ)充的需要量外，還發(fā)現(xiàn)這種治療方式?jīng)]有改變尿鈣水平，并增加了腰椎骨密度，改善了骨組織結(jié)構(gòu)，血清骨代謝標(biāo)記物水平增高，在5～9個(gè)月時(shí)達(dá)到高峰，之后逐漸下降但仍高于基線［12-13］。

最近，Cusano等［14-15］的研究顯示，PTH（1-84）在長(zhǎng)達(dá)4年的觀察期間療效肯定，并且PTH（1-84）治療能夠改善HPT病人的生活質(zhì)量。

由此可見(jiàn)，兩種PTH藥物——PTH（1-34）和PTH（1-84）均有利于HPT的治療。二者的區(qū)別首先在于藥代動(dòng)力學(xué)。PTH（1-84）的代謝清除較PTH（1-34）慢。因此，PTH（1-84）僅需每日或隔日1次用藥，而PTH（1-34）需要

每日2次或持續(xù)皮下注射才能達(dá)到更好效果。此外，PTH（1-34）可降低尿鈣水平，而PTH（1-84）沒(méi)有這種作用。

目前存在的問(wèn)題和未來(lái)的發(fā)展方向

盡管與傳統(tǒng)治療相比，PTH替代治療HPT顯示出減少鈣和維生素D需要量的明確優(yōu)勢(shì)，但在PTH治療對(duì)異位軟組織鈣化，骨代謝標(biāo)記物水平，骨密度，骨質(zhì)量和生活質(zhì)量的影響等方面，目前的臨床證據(jù)還很有限［16］。鑒于術(shù)后HPT的治療往往需要持續(xù)終生，因此，PTH用于長(zhǎng)期替代治療的療效和安全性也須進(jìn)一步的研究。