從讓「氣功大師」死掉的ANCA相關性小血管炎說到
甲亢治療
2017年2月10日，「氣功大師」王林因患ANCA相關性小血管炎去世。
這一天，這位自稱「氣功大師」、「神醫(yī)」的王林同學，終究還是沒能用自己一直鼓吹神吹可包治百病的氣功來打敗讓他丟掉性命的疾病——ANCA相關性小血管炎。
1.抗甲狀腺藥物的規(guī)范化使用
目前，針對甲亢的治療主要采用以下3種方式：
①抗甲狀腺藥物；
②131I治療；
③甲狀腺次全切除手術。
其中，甲亢的藥物治療以MMI和PTU為主。
抗甲狀腺藥物適用人群
抗甲狀腺藥物適用于病情輕、甲狀腺輕中度腫大的甲亢患者。年齡在20歲以下、妊娠甲亢、年老體弱或合并嚴重心、肝、腎疾病不能耐受于術者均宜采用抗甲狀腺藥物治療。
抗甲狀腺藥物使用方法
起始劑量、減量速度、維持劑量和總療程均有個體差異，需要根據(jù)臨床實際掌握。
抗甲狀腺藥物的副作用不可掉以輕心
ATD的副作用主要有皮疹、皮膚痊癢、白細胞減少癥、粒細胞減少癥、中毒性肝病和血管炎等。
其中，粒細胞減少癥是ATD的嚴重并發(fā)癥，MMI和PTU發(fā)生幾率相等，約0.3%左右。治療中應定期檢查白細胞，若中性粒細胞少于1.5x10^9/L應當立即停藥。
另外，ANCA相關性小血管炎主要發(fā)生在亞洲患者，與服用PTU有關。據(jù)觀察，PTU可誘發(fā)33%Graves患者產(chǎn)生ANCA。故有條件者在使用PTU治療前應檢查ANCA，長期使用PTU治療者應定期監(jiān)測尿常規(guī)和ANCA。
2.ANCA相關性小血管炎是個什么「鬼」，竟然要了「大師」的小命？
ANCA是抗中性粒細胞胞漿抗體的英文縮寫。ANCA相關性小血管炎是一種因小血管管壁炎癥和壞死而導致多個器官損害的一組自身免疫性疾病。此疾病甚至比傳統(tǒng)的自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡還要可怕，它可導致多個器官受損，但是以腎臟和肺受損最嚴重，常死于慢性腎衰竭和肺部感染。
其實，ANCA相關性小血管炎不僅是一種自身免疫性疾病，也可因抗甲狀腺藥物丙硫氧嘧啶（Propylthiouracil,PTU）引起。而PTU和ANCA相關性小血管炎，儼然早已是一對老「冤家」了。
早在2002年，新英格蘭醫(yī)學期刊（TheNewEnglandJournalofMedicine）就報道了一例21歲男性因甲亢而服用PTU致ANCA相關性小血管炎的案例。隨后，在2014年9月23日，我國食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布了第63期《藥品不良反應信息通報》，提示長期使用PTU的患者可出現(xiàn)ANCA相關性血管炎這一嚴重不良反應。
超過20%服用PTU的甲亢患者可出現(xiàn)ANCA陽性，其中10%~20%可出現(xiàn)小血管炎的臨床表現(xiàn)。那么，如何發(fā)現(xiàn)、診斷及治療PTU所致ANCA相關性小血管炎？抗甲狀腺藥物又應如何合理使用呢？
3.慧眼識PTU所致ANCA相關性小血管炎
ANCA相關性小血管炎主要累及小血管豐富的器官和組織，如腎臟、肺、關節(jié)等，表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、腎功能不全和腎衰竭；
咳嗽、咯血、胸悶，肺內陰影；關節(jié)，肌肉疼痛以及皮疹、紫癜、斑丘疹甚至皮膚潰瘍、壞死等。臨床診斷主要依靠血清學檢查結果和組織病理檢查結果。
丙硫氧嘧啶引起的ANCA相關性小血管炎主要特點如下：
①非特異癥狀：發(fā)熱、乏力及體重下降等；
②關節(jié)痛、肌肉痛；
③皮膚損害：皮疹、皮膚潰瘍；
④五官損害：口腔潰瘍、鞏膜炎、耳鳴耳聾、鼻炎；
⑤單神經(jīng)炎。
當應用PTU后新出現(xiàn)以上臨床表現(xiàn)5條中的任意3條；或僅累及肺臟表現(xiàn)為咯血、呼吸衰竭，或僅累及腎臟表現(xiàn)為血尿、蛋白尿及腎功能受損，即診斷患者出現(xiàn)ANCA相關小血管炎的臨床表現(xiàn)。
而以下幾條也有助于PTU引起的ANCA相關性小血管炎診斷：
①血管炎的癥狀和體征與使用藥物具有時間相關性，并且在停用后緩解；
②血清ANCA陽性，尤其是那些多種抗原陽性的病例；
③去除其他因素導致的血管炎，特別是感染和惡性腫瘤。
一旦懷疑應立即停用PTU，根據(jù)臨床表現(xiàn)、結合抗體滴度及組織活檢等明確診斷，并根據(jù)臟器受累程度給予適當治療。如果有腎、肺等重要臟器受累，需使用糖皮質激素及免疫抑制劑治療，若療效不顯可予血液凈化治療，臨床癥狀緩解后不能再次使用PTU以免復發(fā)。
甲亢藥物治療，你不可不知的十個問題
導讀：抗甲狀腺藥物療法以其療效確切、簡便無創(chuàng)、并發(fā)癥少、不會造成永久性“甲減”而在臨床上應用最廣。不足之處是此法療程長，停藥后容易復發(fā)。筆者在此就一些相關的關鍵問題做了簡要的敘述，由于全文較長，為方便閱讀特分為上下兩篇呈現(xiàn)。
抗甲狀腺藥物、放射性131碘治療和甲狀腺次全切除手術是甲亢的三大治療方法。其中，藥物療法以其療效確切、簡便無創(chuàng)、并發(fā)癥少、不會造成永久性“甲減”而在臨床上應用最廣。不足之處是此法療程長，停藥后容易復發(fā)。下面就藥物治療涉及的一些關鍵問題簡述如下：
1、哪些甲亢病人適合采用藥物治療？
藥物治療甲亢的適應癥有：①病情較輕、甲狀腺腫大不嚴重者；②年齡在20歲以下、孕婦、年邁體弱或合并嚴重的心肝腎等病癥而不宜手術者；③手術后復發(fā)且不宜用放射性131碘治療者；④放射性131碘治療后的輔助治療者。
2、抗甲狀腺藥物的作用機制是什么？
硫脲類藥物是治療甲亢的基本藥物，主要包括丙基硫氧嘧啶（PTU）和他巴唑（MM），其共同的作用機制是抑制甲狀腺激素的合成，但對已合成的甲狀腺激素不起作用，也不能阻止甲狀腺激素的釋放。因此，服此類藥后需要過1～2周，待甲狀腺內儲存的激素消耗至一定程度后方能見效，而要將高代謝狀態(tài)降至正常水平則需要4～8周。此外，丙基硫氧嘧啶可在外周組織抑制甲狀腺素（T4）轉變?yōu)榛钚愿叩娜饧谞钕僭彼幔═3）。
3、抗甲狀腺藥物（ATD）的特點及用法
丙基硫氧嘧啶的半衰期僅為2小時，藥效短，故需每日服藥3次；而他巴唑的半衰期為4～6小時，作用可維持24小時，故可將全天藥量于早晨一次頓服，療效等同于每日3次口服。
一般說來，藥物治療甲亢首選他巴唑（甲硫咪唑），因其作用較強、藥效穩(wěn)定、肝毒性小、病人的依從性較好。但妊娠期（主要指妊娠早期）甲亢、T3型甲亢患者則應首選丙基硫氧嘧啶。另外，伴白細胞減少的甲亢病人也宜選用丙基硫氧嘧啶。
4、如何調整抗甲狀腺藥物的劑量
甲亢的藥物治療可分為“控制”、“減量”和“維持”三個階段。“控制階段”，可根據(jù)患者病情的輕重給予丙基硫氧嘧啶100～150毫克，每日3次，或他巴唑10～15毫克，每日3次。一般1～2周后起效，經(jīng)過4～8周可使甲亢癥狀緩解，Ｔ3、Ｔ4恢復正常，之后進入減量階段；“減量階段”可以每2～3周減一次，每次減丙基硫氧嘧啶50～100毫克（或他巴唑5～10毫克），經(jīng)過2～3個月，當病人病情控制良好，每日丙基硫氧嘧啶用量為25～100毫克，他巴唑為2.5～10毫克時，即可轉入“維持階段”；“維持階段”至少要持續(xù)1.5～2年。須注意的是，在用藥的任何階段，尤其當病人遭受感染或精神受創(chuàng)時，需加大藥量，待病情穩(wěn)定后再逐漸減量。
5、抗甲狀腺藥物（ATD）有哪些常見副作用？
抗甲狀腺藥物（ATD）的副作用主要有白細胞減少、肝功能損害及藥物性皮疹。因此，在患者用藥之前及用藥期間需及時化驗血常規(guī)。
當白細胞低于4×10９/L，中性粒細胞低于2×10９/L時，則須加用升白細胞藥物（如利血生、鯊肝醇、維生素B4）。如果經(jīng)過上述治療，白細胞仍低于3×10９/L，中性粒細胞低于1.5×10９/L，同時伴有發(fā)熱、咽痛、關節(jié)痛等粒細胞缺乏癥狀時，患者要立即停藥，同時給予粒細胞集落刺激因子，加用有效廣譜抗菌素對癥治療，有條件的患者應予消毒隔離，否則會導致嚴重感染甚至危及生命。
對于藥物性皮疹，輕者可加用抗過敏藥物或換用其它硫脲類藥物，暫不停藥。倘若皮疹嚴重，惡化成剝脫性皮炎，則須立即停藥，并采用糖皮質激素治療。
對于肝功異常，首先要區(qū)分究竟是甲亢本身引起的，還是抗甲狀腺藥物所致。如果肝功異常發(fā)生在抗甲狀腺藥物治療之前，說明是由甲亢本身引起，可以在保肝治療的同時，繼續(xù)應用抗甲狀腺藥物治療，患者的肝功將隨著甲亢的控制逐漸好轉。如果肝功異常發(fā)生在抗甲狀腺藥物治療之后，說明是抗甲狀腺藥物所致，是否還繼續(xù)用藥要視具體情況而定：①如果肝功能只是輕度異常，此時可以加用保肝藥物，暫不停用抗甲狀腺藥物，但要密切觀察肝功能變化；②如果肝功能損害嚴重，肝酶進行性升高，則應立即停藥，并加大保肝措施力度，可酌情給予激素治療，待肝功能好轉后再換用另一種抗甲狀腺藥物或改行放射性131碘治療或手術治療。
6、如何科學選用甲亢輔助治療藥物？
甲亢的輔助治療藥物主要有β受體阻滯劑、甲狀腺素制劑和碘劑，其中碘劑主要用于甲亢的術前準備及甲亢危象的搶救，一般不作為常規(guī)用藥。這里重點講講前兩種藥物的應用方法：
1）β受體阻滯劑：此類甲亢藥物可以減輕病人交感神經(jīng)興奮的癥狀，有效地對抗甲狀腺激素過量所致的高代謝表現(xiàn)（心悸、心動過速、興奮不寧、哆嗦等癥狀），還在一定程度上減少外周血T4轉化為T3，一般作為“控制階段”的輔助用藥，與硫脲類藥物配合使用，尤其是在開始治療的1～2周內，抗甲狀腺藥物尚未發(fā)揮作用時，對改善病人的臨床癥狀療效顯著。但此類藥物不是治療甲亢的根本性藥物，不能糾正病因，故不作為長期治療用藥，當心率降到80次/分以下，甲狀腺激素水平恢復正常后即可停用此藥。需要注意的是，合并支氣管哮喘或嚴重心衰的甲亢病人以及甲亢孕婦應忌用此類藥物。
2）甲狀腺激素制劑：臨床一般是從“減量階段”開始加用甲狀腺激素制劑（即L-T4），目的是為了穩(wěn)定患者下丘腦--垂體--甲狀腺軸的功能，抑制促甲狀腺激素（TSH）的分泌，預防甲狀腺腫大和突眼癥狀的加重。此外，還可使甲亢的復發(fā)率明顯降低。所用劑量為甲狀腺片20～60毫克/日或左旋甲狀腺素（L-T4）50～100微克/日，此類藥物可長期服用，直至與抗甲狀腺藥物一起停用。需要說明的是，對甲亢病人服用L-T4的做法目前尚存爭議，如果服用時機不當或用之過量，反而會加重甲亢。
3）鉀制劑：對伴有周期性麻痹(軟癱)的甲亢病人，需查血鉀并酌情補充口服
氯化鉀片，必要時可短期服用10%氯化鉀溶液，有助于及時緩解癥狀。
7、甲亢孕婦用藥時應注意哪些問題？
與非妊娠甲亢相比，妊娠期甲亢用藥還是有所不同的。丙基硫氧嘧啶（PTU）不易通過胎盤，胎兒致畸風險較低，缺點是可引起嚴重肝損害；他巴唑（MMI）有一定的致畸性，但肝毒性相對較小。故美國甲狀腺學會（ATA）建議，妊娠早期（器官形成時期）首選丙基硫氧嘧啶（PTU），妊娠中、晚期換用他巴唑（MMI）治療。其次，妊娠期甲亢病人的用藥劑量不宜過大，而宜選擇最小的有效劑量，使甲狀腺功能維持在正常偏高的水平，以免引起
母嬰甲狀腺功能減退，影響胎兒的正常
發(fā)育。關于甲亢患者的產(chǎn)后哺乳問題，以往認為抗甲狀腺藥物可經(jīng)乳汁分泌而影響嬰兒甲狀腺功能，產(chǎn)后不宜哺乳。但近年的諸多臨床研究表明，甲亢母親服用中等劑量（PTU＜300㎎/日或MMI＜20㎎/日）的抗甲狀腺藥物（無論是PTU還是MMI）是安全的，不會影響嬰兒的甲狀腺功能，可以哺乳。但為安全起見，建議患者在哺乳后立即服藥，四個小時之后再喂第二次奶，使哺乳與上次服藥間隔至少3～4小時，此時乳中藥物濃度已很低，對嬰兒更加安全。
8、甲亢病人應如何掌握停藥指征？
甲亢是一種自身免疫性疾病，其中，甲狀腺刺激性抗體（TSAb）是導致本病的主要原因，抗甲狀腺藥物雖然能在短期內（2～3個月）使甲狀腺功能恢復正常，但要使血TSAb轉陰卻需要較長時間。甲亢的停藥指征包括以下幾點：①甲亢癥狀緩解，甲狀腺縮小，甲狀腺血管雜音消失，突眼改善；②FT3、FT4、TSH正常，TRH興奮試驗恢復正常，TSAb轉陰；③療程達到2年以上；④維持治療所需藥物劑量很?。ㄈ缢瓦?.5～5mg/d以下）。達不到上述要求者，應延長抗甲狀腺藥物的療程，甚至終身用藥，或是改用放射性131碘或手術治療。停藥后復發(fā)者可再用抗甲狀腺藥物治療，或改用放射性131碘或手術治療。
9、甲亢治療過程中需要監(jiān)測哪些指標？
甲亢病人在治療過程中，每隔2～4周應做一次甲狀腺功能（FT3、FT4、TSH）檢測，同時結合病人甲狀腺腫大及突眼的變化情況，作為調整用藥劑量的參考依據(jù)。另外，抗甲狀腺藥物可導致白細胞減少，嚴重者可造成粒細胞缺乏。這種情況大多發(fā)生在患者初次用藥后2～3個月或再次用藥1～2周后。因此，在開始的控制階段，患者每周至少要化驗一次血常規(guī)，以保證安全。另外，在治療前后均應做肝功檢查，如果在用藥前就有肝功異常，多半是甲亢本身所致，此時不必停藥，隨著甲亢的控制，病人的肝功可隨之恢復正常；如果病人用藥前肝功正常，用藥過程中出現(xiàn)肝功異常，則可能是藥物性肝損害，此時應更換藥物或改用其它治療方法。
10、影響甲亢痊愈及復發(fā)的因素有哪些？
影響甲亢痊愈及復發(fā)的因素概括起來有以下兩點：
1、用藥不當，療程不足：減藥過快、間斷用藥和停藥過早是導致病情反復的最常見原因。目前主張在甲狀腺功能恢復正常后繼續(xù)維持治療1.5～2年，復查甲狀腺刺激性抗體（TSAb）轉陰后，方可停藥。若TSAb陽性，療程還要延長直到完全轉陰，這樣才不容易復發(fā)。
2、強烈的精神刺激、嚴重感染、過度勞累、妊娠等應激狀態(tài)及高碘飲食也是引起甲亢復發(fā)的重要因素。
此外，甲亢的復發(fā)與年齡、性別也有一定關系。一般來說，年輕的患者、男性比年老的患者及女性更容易復發(fā)。
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