甲狀腺功能亢進(jìn)可以與甲狀腺癌并存，并且發(fā)生率也不一定低。

既往觀點

一般來說，甲狀腺具有高功能性的熱結(jié)節(jié)通常為良性，惡性程度很低，而通常我們也認(rèn)為甲狀腺功能亢進(jìn)時伴發(fā)的普通結(jié)節(jié)是甲狀腺癌的機(jī)會同樣也不大，因此不常進(jìn)行穿刺活檢病理學(xué)檢查。

體外細(xì)胞實驗證實，促甲狀腺激素（thyroid-stimulatinghormone,TSH）可以顯著刺激甲狀腺細(xì)胞的增殖和生長，繼而能夠促進(jìn)甲狀腺癌的發(fā)生和發(fā)展；同時大量基于人群的橫斷面研究結(jié)果也認(rèn)為高水平的TSH是預(yù)測甲狀腺結(jié)節(jié)是否惡變的重要標(biāo)志物[2]。而原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)時，TSH水平由于負(fù)反饋機(jī)制顯著降低，甚至可以低于0.001mIU/L，因此學(xué)術(shù)界先前認(rèn)為缺少了TSH的刺激作用，甲狀腺功能亢進(jìn)會對甲狀腺癌具有一定的拮抗作用，故較少并發(fā)甲狀腺癌。

最新認(rèn)識

目前越來越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能亢進(jìn)可以與甲狀腺癌并存，并且發(fā)生率也不一定低；而最近發(fā)表在JCEM雜志上來自丹麥的一項全國性、前瞻性的大型隊列研究[3]結(jié)果則顯示，甲狀腺功能亢進(jìn)與甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險呈顯著正相關(guān)。

綜合既往文獻(xiàn)的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)[1]，甲狀腺功能亢進(jìn)患者行甲狀腺切除后的結(jié)節(jié)中約3.1%為甲狀腺癌，患者絕大部分為女性（78%），平均年齡為47歲，結(jié)節(jié)平均大小為4.13*1.68cm。

甲狀腺功能結(jié)果顯示，76.5%的患者T3升高，51.9%的患者T4升高，13%的患者為亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)。

組織病理學(xué)診斷結(jié)果顯示，57.1%為甲狀腺乳頭狀癌(PTC)，其中18.2%為濾泡變異型PTC；濾泡狀甲狀腺癌(FTC)占36.4%，Hurthle細(xì)胞癌占7.8%。

因此，甲狀腺功能亢進(jìn)時的甲狀腺癌惡性程度較低。與甲狀腺功能亢進(jìn)時結(jié)節(jié)為良性的患者相比，結(jié)節(jié)為惡性的患者更年輕，且女性占比更大。此外，甲狀腺功能亢進(jìn)時結(jié)節(jié)為FTC和Hurthle細(xì)胞癌的發(fā)生率比甲狀腺功能正常時的結(jié)節(jié)更高。

來看個典型病例

患者是一位29歲的女教師，因“體檢發(fā)現(xiàn)左側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)”初診。

當(dāng)?shù)蒯t(yī)院內(nèi)分泌科醫(yī)生檢查，患者無甲狀腺毒性癥狀。甲狀腺功能結(jié)果顯示，TSH在正常參考值范圍。

甲狀腺超聲結(jié)果顯示，左下葉結(jié)節(jié)最大徑線為2.4cm，等回聲。甲狀腺顯像結(jié)果顯示，左側(cè)甲狀腺存在一個功能亢進(jìn)的熱結(jié)節(jié)。

1年后隨訪，甲狀腺超聲結(jié)果顯示，甲狀腺結(jié)節(jié)最大徑線為2.5cm，大小無顯著變化。但患者開始出現(xiàn)震顫、焦慮、失眠和月經(jīng)過多的臨床癥狀。

患者否認(rèn)甲狀腺結(jié)節(jié)局部壓迫性癥狀、輻射暴露史及甲狀腺惡性腫瘤家族史。

體格檢查：

體重106kg，身高1.7m，BMI36.7kg/m2，血壓117/73mmHg，心率79次/分。

甲狀腺檢查：甲狀腺無明顯腫大，左下葉可觸及一結(jié)節(jié)，大小約1.5cm、實性、質(zhì)地較韌，可隨吞咽移動。頸部淋巴結(jié)無腫大。

患者有輕微手顫，肌力、腱反射等正常。

實驗室檢查：

甲狀腺功能及抗體結(jié)果（括號內(nèi)為正常參考范圍）：TSH0.005mcIU/mL↓(0.4-4.5mcIU/mL)，F(xiàn)T41.1ng/dL(0.9-1.8ng/dL)，F(xiàn)T33.5pg/mL(2.3-4.2pg/mL)。

甲狀腺過氧化物酶抗體0.4IU/mL(<9IU/mL)，甲狀腺球蛋白抗體<20IU/mL(<20IU/mL)和甲狀腺刺激免疫球蛋白<1.0(<1.0)。

影像學(xué)檢查：

甲狀腺超聲結(jié)果顯示，甲狀腺體積略增大，甲狀腺左下葉結(jié)節(jié)，大小為2.6*2.7*2.6cm，實性為主，等回聲，內(nèi)部血流較豐富(圖A和B)。

說明：圖A、B：甲狀腺超聲所示結(jié)節(jié)特點及彩色多普勒所示結(jié)節(jié)內(nèi)及邊緣的血流情況。C：甲狀腺顯像所示結(jié)節(jié)吸碘情況。D、E：免疫組化顯示，結(jié)節(jié)實性、邊界清晰、包膜完整，由纖維囊包繞。增殖異常的細(xì)胞主要為濾泡型，無乳頭狀特征，局部有腫瘤浸潤入纖維囊內(nèi)。

甲狀腺顯像結(jié)果顯示，左下葉存在一個高功能結(jié)節(jié)，甲狀腺24小時攝碘率為27%(圖C)。

病理學(xué)及基因?qū)W檢查：

基于上述檢查結(jié)果，考慮采用甲狀腺側(cè)切除術(shù)治療。手術(shù)切除甲狀腺標(biāo)本的病理組織學(xué)檢查結(jié)果顯示，病灶為單一結(jié)節(jié)、邊界清晰、包膜完整，大小為2.5*2.5*2.2cm，無淋巴結(jié)、血管浸潤或甲狀腺外轉(zhuǎn)移。局部有腫瘤突破纖維囊，以及淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎的背景，考慮診斷為微侵襲性濾泡狀甲狀腺癌。

患者手術(shù)切除標(biāo)本的BRAF和KRAS突變基因檢測均為陰性。

治療及隨訪：

因此，基于病理學(xué)診斷及基因?qū)W檢測的結(jié)果，手術(shù)選擇甲狀腺側(cè)切除術(shù)是足夠的，且不需要放射性碘清灶治療。在6個月的隨訪中，患者使用低劑量左旋甲狀腺素替代治療，無癌癥復(fù)發(fā)的證據(jù)。

另外一項發(fā)表在Endocrine雜志上來自土耳其的研究[4]分析了甲狀腺功能亢進(jìn)時結(jié)節(jié)為惡性在超聲影像學(xué)上的危險因素，結(jié)果顯示，徑線縱橫比≥1和微鈣化是結(jié)節(jié)為惡性最顯著的表征，相對于良性結(jié)節(jié)的比值比OR值分別為5.930(95%CI:1.531~22.971,P=0.007)和5.172(95%CI:1.495~17.886,P=0.007)。并且研究發(fā)現(xiàn)，Graves病與多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫合并甲狀腺癌兩組之間的結(jié)節(jié)特征無顯著差異。

甲狀腺功能亢進(jìn)伴發(fā)結(jié)節(jié)良惡性的超聲征象比較

通常甲狀腺實性結(jié)節(jié)可疑惡性最為有意義的超聲征象，包括：

①微小鈣化、砂礫樣鈣化；

②縱橫比≥1；

③邊界、邊緣模糊或不規(guī)則，有微小分葉和毛刺等；

④形態(tài)不規(guī)則；

⑤低回聲或極低回聲；

⑥硬度大（高彈性值）。

可能的機(jī)制

對于甲狀腺功能亢進(jìn)，如典型的Graves病增加甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險可能的解釋為，Graves病時異常升高的致病因子甲狀腺刺激性抗體（TRAb）本身具有類TSH作用，可以促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞的增殖和生長，臨床研究發(fā)現(xiàn)TRAb也是Graves病患者繼發(fā)甲狀腺癌時侵襲性強(qiáng)弱的標(biāo)志物之一[5,7]。

甲狀腺功能亢進(jìn)也會引起性激素/性激素結(jié)合蛋白水平的變化，如雌二醇的升高會對甲狀腺癌的發(fā)生具有直接的促進(jìn)作用[7]。如果甲狀腺功能亢進(jìn)患者長期、大量服用抗甲狀腺藥物且不規(guī)律監(jiān)測甲狀腺功能時，可能在一段時間內(nèi)造成甲狀腺功能減退狀態(tài)，使得TSH水平明顯升高，也有刺激甲狀腺細(xì)胞惡變的可能。另外，體外細(xì)胞實驗研究的結(jié)果也顯示，過多的甲狀腺素本身其實也具有刺激甲狀腺癌細(xì)胞增殖的作用，并可以抑制癌細(xì)胞的凋亡過程，促進(jìn)癌細(xì)胞的存活[8]。

總結(jié)

對于甲狀腺功能亢進(jìn)患者伴發(fā)結(jié)節(jié)時，即使是熱結(jié)節(jié)，也應(yīng)留意隨訪，關(guān)注使用抗甲狀腺藥物后、患者的甲狀腺功能變化前后結(jié)節(jié)的動態(tài)變化，特別是在超聲檢查上存在可疑惡性的征象時。