在過去的20年里，國內外學者對于妊娠合并甲狀腺疾病關注日益增多，涌現(xiàn)出許多高質量的相關臨床研究，對現(xiàn)行的指南修訂起到很大的推動作用。學界將更多的關注投向各個孕期甲狀腺功能正常值的界定，左旋甲狀腺素（levo－thyroxine，L－T4）治療孕婦甲狀腺功能減退（甲減）的益處，碘缺乏對母體及子代產(chǎn)生的影響，產(chǎn)后甲狀腺炎和永久性甲減之間的關系等方面，并認識到，亞臨床甲減及甲狀腺自身免疫狀態(tài)可導致早產(chǎn)率升高，甲狀腺功能正常的單純性甲狀腺自身抗體陽性可導致流產(chǎn)率翻倍上升。本文就常見的妊娠期甲狀腺疾病，結合國內外相關文獻作一綜述。
一、妊娠期特異性甲狀腺相關指標參考范圍的建立
英國一項多中心研究顯示，孕婦甲狀腺功能異常率為15.3％，各孕期中，妊娠早期甲狀腺功能異常率最高，為18.6％，其診斷基于妊娠期特異性甲狀腺相關指標參考范圍。
妊娠期甲狀腺相關指標正常范圍與非妊娠人群不同，源于妊娠本身可導致甲狀腺功能改變。在妊娠早期，雌激素水平驟升導致甲狀腺素結合
球蛋白（thyroxine－bindingglobulin）增多，血清總甲狀腺激素（totalthyroxine，TT4）水平逐漸升高到孕前的150％，至孕16～20周趨于平穩(wěn)，直到分娩。
妊娠早期促甲狀腺激素（thyroidstimulatinghormone，TSH）水平常出現(xiàn)輕度降低，因為循環(huán)中人絨毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin）顯著升高，其與TSH有一個相同的α亞基，可刺激TSH受體增加甲狀腺激素的合成而出現(xiàn)輕度甲狀腺功能亢進（
甲亢）癥狀。同時，碘在胎盤的降解加快，并通過腎臟清除增加，T4在胎盤脫碘形成反T3（reversetri－iodothyronine），甲狀腺激素的外周代謝因此而增加。綜合以上因素，妊娠期甲狀腺相關指標正常范圍應與非妊娠人群不同。
2011年美國甲狀腺學會提出，孕早、中、晚期TSH正常范圍分別為0.1～2.5mIU／L、0.2～3.0mIU／L和0.3～3.0mIU／L。若仍參考非妊娠人群正常范圍，則容易遺漏一部分TSH輕度升高的亞臨床甲減孕婦。
美國臨床生化研究院提出，妊娠期甲狀腺各項指標的參考范圍應基于以下人群得出：
（1）妊娠婦女樣本量至少120例
（2）需排除甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroidperoxidaseantibody，TPOAb）及甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulinantibody，TgAb）陽性者；
（3）排除有甲狀腺疾病既往史和家族史者；
（4）排除甲狀腺腫；
（5）排除服用可影響甲狀腺功能的藥物（除外雌激素）可以選擇所測指標范圍的95％CI，即第2.5個百分位數(shù)為下限，第97.5個百分位數(shù)為上限作為參考范圍，并根據(jù)臨床需要，建立不同妊娠期的參考范圍。各國學者對妊娠期TSH正常范圍的界定有不同的調查結果（表1）。
不同國家妊娠各期TSH參考范圍
以上數(shù)據(jù)都與2012年中國妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（以下簡稱指南）不盡相同。該指南參照的是美國甲狀腺學會提供的數(shù)據(jù)，我國仍有待進行大型多中心臨床研究以確定不同碘營養(yǎng)地區(qū)妊娠特異性TSH參考范圍。
二、妊娠期甲亢對妊娠造成的影響
國外報道甲亢在妊娠期的患病率為0.05％～3.0％，其中約85％為Graves病。Graves病可在孕早期因人絨毛膜促性腺激素升高而加重，孕晚期緩解，產(chǎn)褥期再次加重。妊娠早期甲亢癥狀可被妊娠劇吐掩蓋，若有甲狀腺腫大和雙手震顫，則提示甲亢可能。
妊娠甲亢本身和不恰當?shù)闹委熯^程都會對母體和胎兒雙方造成負面影響，若孕期甲亢控制不佳，可導致早產(chǎn)、胎兒宮內
發(fā)育遲緩、低出生體重、先兆子癇、充血性心衰和胎死宮內。但若治療過度，可致胎兒甲減。
由于促甲狀腺激素受體抗體（thyrotropinreceptorantibody，TRAb）可以通過胎盤，且孕22～26周高滴度的TRAb是胎兒及新生兒甲亢的危險因素，因此對現(xiàn)患Graves病，或孕前因Graves病接受同位素碘治療的孕婦，應在孕22周前檢測甲狀腺自身抗體，若TRAb超過正常值上限3倍，則胎兒甲亢發(fā)生風險明顯升高，可表現(xiàn)為宮內發(fā)育遲緩，胎兒心動過速，胎兒甲狀腺腫大，骨齡加速，羊水過多，早產(chǎn)和胎死宮內。
當TT4高于妊娠特異性參考范圍上限1.5倍，TSH＜0.1mIU／L、TRAb陽性時需要考慮抗甲狀腺治療。
三、妊娠期甲減對后代發(fā)育的影響
國外文獻報道臨床妊娠期甲減的發(fā)病率為0.3％～0.5％，診斷依靠實驗室檢查獲得，即使無臨床表現(xiàn)，TSH介于2.5～10.0mIU／L（妊娠早期），或3.0～10.0mIU／L（妊娠中晚期）之間且FT4水平降低，或無論FT4水平，只要TSH＞10.0mIU／L，即可診斷妊娠期甲減。
甲減孕婦更易罹患流產(chǎn)，貧血，妊高癥，胎盤早剝，產(chǎn)后出血等產(chǎn)科合并癥。未經(jīng)治療的妊娠甲減可導致胎兒早產(chǎn)、低出生體重、新生兒呼吸窘迫綜合癥的發(fā)生率上升，胚胎死亡和圍生期死亡風險亦增加。
諸多動物試驗表明，甲減母鼠子代的身體發(fā)育、智力發(fā)育及對外界刺激的反應性均差于正常母鼠子代。如皮膚發(fā)育不良，上皮厚度變薄，毛囊數(shù)量下降，毛發(fā)減少。沙特阿拉伯的學者觀察了藥物性甲減母鼠子代發(fā)育情況，發(fā)現(xiàn)甲減母鼠子代頂臀長及骨骺生長板厚度均顯著小于對照組。
巴西學者觀察到甲減母鼠子代對熱刺激反應閾值降低，即對熱刺激反應性增高，但機械刺激閾值無明顯變化。另有學者進行了經(jīng)丙硫氧嘧啶處理的甲減母鼠子代腦部亮氨酸代謝變化的試驗，發(fā)現(xiàn)甲減母鼠子代腦部亮氨酸氧化顯著增加，甘露醇向糖脂及糖蛋白轉化減少，提示腦細胞代謝異常，經(jīng)三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）治療后的成年子代中，以上變化可被糾正。
在人體中，甲狀腺激素對于胎兒的大腦發(fā)育是至關重要的，1999年美國的一項研究表明，未經(jīng)治療的妊娠甲減孕婦子代的IQ分值低于正常孕婦子代的平均值。妊娠早期FT4下降可導致嬰兒10月齡時發(fā)育指數(shù)偏低，若低FT4血癥持續(xù)到妊娠24周以后，可使后代的行為認知能力評分降低8～10分。如果FT4水平在孕后期自行恢復正常，那么后代的發(fā)育將不受影響。
妊娠甲減的危險因素包括孕婦年齡超過30歲，合并其他自身免疫疾病，曾經(jīng)接受過頸部放射治療，服用影響甲狀腺功能的藥物（如胺碘酮，碳酸鋰等），使用含碘造影劑，持續(xù)性TPOAb陽性，甲狀腺疾病家族史或既往史，存在甲狀腺腫或甲減癥狀。
指南推薦在高危妊娠人群中進行甲狀腺疾病篩查。但我國學者王薇薇等提出，僅對高危孕婦進行甲狀腺功能篩查可遺漏56.7％的臨床和亞臨床甲減和64.7％的臨床和亞臨床甲亢。最近的一項關于成本效益的全球分析提示，相比只對于有危險因素的孕婦進行甲狀腺功能及相關抗體篩查，或者完全不篩查，全球性妊娠甲狀腺疾病篩查優(yōu)于不篩查或僅對高危人群篩查。
但受經(jīng)濟因素，實驗室條件和人群認知度的影響，我國暫不可能進行全體育齡婦女甲狀腺功能篩查。筆者認為在有條件的地區(qū)可于孕前或孕早期開展甲狀腺疾病篩查，婦產(chǎn)科及內分泌科應充分合作，擴大宣傳面，提高公眾的認知度。
四、越來越受到重視的妊娠亞臨床甲減
動物實驗證實，妊娠期亞臨床甲減亦可導致早產(chǎn)、低出生體重，同時可能影響后代的學習和記憶能力。國內學者發(fā)現(xiàn)，鼠腦發(fā)育期海馬是接受甲狀腺激素調控的敏感區(qū)域，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brainderivedneurotrophicfactor，BDNF）是甲狀腺激素調節(jié)腦發(fā)育的重要靶分子之一，在海馬表達極為豐富。
從分子水平分析，亞臨床甲減母鼠所生子代的大腦海馬組織中，BDNF表達減少，其下游信號分子Ras相關蛋白1（Rap1）表達增加。從其子代學習和記憶能力方面分析，Morris迷宮試驗逃避潛伏期延長，對目標象限游泳時間短于對照組。推測亞臨床甲減的仔鼠空間學習能力及空間記憶能力均下降，可能與甲狀腺激素調控基因BDNF表達下調，Rap1增加拮抗Ras作用，干擾其在神經(jīng)細胞分化、增殖、遞質傳遞相關。
從組織學方面分析，亞臨床甲減及延遲治療的母鼠子代中，海馬CA1區(qū)及皮質神經(jīng)元排列紋路，海馬椎體層增厚，輻射層較薄，神經(jīng)細胞遷移位置異常，考慮其后代空間學習和記憶能力的損害與細胞構筑和大腦細胞遷移受損相關。
為數(shù)不多的干預性試驗證明，應用L－T4治療能夠緩解亞臨床甲減孕鼠后代空間學習和記憶能力的損壞，且妊娠早期是L－T4干預的最佳時間。最近的英國妊娠婦女亞臨床甲減篩查和干預研究（controlledantenatalthyroidscreeningstudy，CATS）表明，亞臨床甲減在平均孕12周＋3d時進行劑量為150μg／d的L－T4干預，她們的后代在3歲時的智商與未干預組無明顯差別，這樣的陰性結果可能與干預時間偏晚相關。
國內外相關流行病學調查發(fā)現(xiàn)，妊娠期亞臨床甲減患病率均較高。印度學者調查了1000名無甲狀腺疾病的孕婦，發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減患病率為13.5％（以TSH＞4.5mIU／L為切點）。我國沈陽地區(qū)4800名妊娠前半期孕婦調查顯示，以該課題組制定的妊娠特異性甲狀腺功能參考范圍為標準，亞臨床甲減的患病率為5.4％；均高于文獻報道亞臨床甲減患病率。
臨床觀察得出了與動物實驗類似的結果，母體亞臨床甲減新生兒圍生期監(jiān)護和新生兒呼吸窘迫綜合癥的發(fā)生率增加，對后代的腦發(fā)育亦有負面影響。薛海波等對38例孕早期亞臨床甲減（以TSH＞3.93mIU／L為切點）母親的子代進行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)他們20～30月齡的智力評分及運動評分均比甲狀腺功能正常母親的子代明顯降低，且評分與孕期TSH水平呈負相關。這種現(xiàn)象在妊娠中期亞臨床甲減孕婦后代中亦可觀察到。提示在妊娠前半期進行甲狀腺功能篩查具有重要臨床意義。
亞臨床甲減的診斷同樣依靠實驗室檢查得出，血清TSH超過妊娠特異參考值的上限，血清FT4在正常范圍之內可診斷。現(xiàn)行指南推薦，對妊娠期亞臨床甲減伴TOPAb陽性的孕婦進行L－T4治療，可減少不良妊娠結局。
但對TPOAb陰性的亞臨床甲減孕婦，因循證醫(yī)學證據(jù)不足，既不反對，也不推薦L－T4治療。我國學者在使用L－T4對TPOAb陰性的亞臨床甲減孕婦進行治療后發(fā)現(xiàn)，可維持其妊娠全程的TSH正常水平。
應用Bayley14～30Bayley嬰幼兒發(fā)育測量表對其14～30月齡后代進行的智力和運動評估表明，經(jīng)L－T4治療孕婦后代的智力發(fā)育指數(shù)和運動發(fā)育指數(shù)均高于未經(jīng)治療的亞臨床甲減并TPOAb陰性孕婦子代，但差異不具有統(tǒng)計學意義。因L－T4不良反應較少，作者認為經(jīng)充分告知病情并經(jīng)患者同意后，可對TPOAb陰性的亞臨床甲減孕婦進行替代治療，以獲得潛在的益處。
五、低T4血癥對妊娠的影響
低T4血癥在妊娠婦女中十分常見，其定義為血清TSH水平正常，F(xiàn)T4水平低于參考值范圍的第5或第10個百分位點，此時孕婦只能提供足夠的甲狀腺激素維持自身代謝，而不能提供充足的甲狀腺激素保證胎兒正常發(fā)育。指南發(fā)表了我國學者提出的不同試劑各孕期的FT4的第10百分位切點值，常用的羅氏試劑各孕期FT4參考值為14.07、10.54和9.99pmol／L，而拜耳試劑的參考值為12.70、11.70和10.30pmol／L。據(jù)此，可在臨床工作中更多地發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能異常。
關于比較TT4和FT4測定診斷低T4血癥優(yōu)劣性的問題，一直存在爭論。TT4在血液中有99.97％與甲狀腺結合球蛋白結合，雖會受到雌激素、白蛋白等相關因素影響，但在各種測定方法之間均有可比性，比較穩(wěn)定；而FT4雖能準確反映甲狀腺功能，由于在循環(huán)中含量極微，這就對檢測方法提出很高要求。
30余年來一直使用的放射免疫法是經(jīng)標準曲線求出的推測值，并非實際測得值，而化學發(fā)光免疫分析法在準確性、精密度及試劑盒的有效期方面均優(yōu)于放射免疫法。若實驗室條件不完善，妊娠期測定TT4更為準確。非妊娠人群TT4正常范圍為50～150nmol／L，用于妊娠期甲狀腺疾病的診斷時需將參考值提高到原來的150％，國內單忠艷教授推薦TT4以100noml／L為下限。
低T4血癥是否會像甲減及亞臨床甲減一樣，對后代大腦發(fā)育產(chǎn)生影響，Pop等觀察了碘充足地區(qū)母體低T4血癥和子代的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況，發(fā)現(xiàn)若孕12周時T4水平位于第10個百分位數(shù)以下，即使孕32周時恢復正常，也可導致10月齡的嬰兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育延遲。隨后他們進行了為期3年的隨訪研究，發(fā)其現(xiàn)子代1歲和2歲時的表達及認知能力均低于孕期FT4水平處于50～90百分位數(shù)之間的孕婦后代。
為了避免出生后喂養(yǎng)因素的干擾，一項生后3周的新生兒行為能力評估顯示，評分偏低的新生兒，其母多有孕12周時低T4血癥，但跟孕24周及32周時T4水平并無明顯相關。這亦間接證明，孕早期是胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關鍵時期，保證此期的胎兒甲狀腺激素供給十分重要。同樣，我國學者觀察到妊娠早、中期低T4血癥的孕婦，其子代20～30月齡時的智力評分和運動評分均低于對照組。
以上循證醫(yī)學依據(jù)表明，低T4血癥同甲減及亞臨床甲減一樣，會影響后代的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，同亞臨床甲減一樣，指南認為目前缺乏循證醫(yī)學依據(jù)，不推薦常規(guī)L－T4治療，需要更多的大型隨機對照臨床研究來明確L－T4治療是否明確獲益。
六、單純甲狀腺自身抗體陽性
習慣性流產(chǎn)發(fā)生于1％～2％的夫妻，造成習慣性流產(chǎn)的因素多種多樣，包括染色體異常、盆腔解剖異常、抗心磷脂抗體陽性、內分泌疾?。ㄈ缥纯刂频奶悄虿?、高催乳素血癥及甲狀腺疾?。┑?。
甲狀腺功能正常的甲狀腺自身免疫狀態(tài)患者，其自然流產(chǎn)率為正常人群的2～5倍。在我國，適碘地區(qū)育齡婦女TPOAb與TgAb的陽性率分別為9.8％和9.0％，妊娠早期約有10％～20％的孕婦單純TPOAb或TgAb陽性而甲狀腺功能正常。
英國倫敦女王瑪麗大學5個分析了甲狀腺自身抗體與早產(chǎn)關系的研究，涉及對象12566例，結果提示甲狀腺自身抗體陽性組早產(chǎn)發(fā)生率升高2倍，L－T4治療可以使早產(chǎn)的發(fā)生風險減少69％。
一項不設盲的前瞻性研究顯示，自身免疫性甲狀腺疾病（autoimmuneinflammatoryythyroiddisease，AITD）母
親子代臍帶血中自然殺傷細胞（NK細胞）增加30％，表達NK標記的T細胞亞群亦增加，而炎性細胞因子如腫瘤壞死因子琢、白細胞介素（interleukin，IL）－10、IL－12p70、干擾素γ（interferon－γ）及IL－1β均顯著下降。
有學者提出，AITD導致不孕或流產(chǎn)增加的機制為TSH依賴性或TSH非依賴性。TSH非依賴性AITD即甲狀腺功能正常的甲狀腺自身免疫狀態(tài)，導致子宮內膜的T細胞數(shù)量和質量變化，使IL－4、IL－10及干擾素酌水平下降，多克隆B細胞活性在甲狀腺自身免疫狀態(tài)時升高2～3倍，NK細胞的細胞毒性及遷徙性明顯增加，使子宮對免疫應答和激素反應能力增加40％，從而使甲狀腺自身抗體對妊娠結局產(chǎn)生不良影響。
在AITD對后代發(fā)育影響方面，國內學者發(fā)現(xiàn)妊娠早期孕婦TPOAb滴度超過300IU／ml會對后代的智力發(fā)育和運動發(fā)育產(chǎn)生負面影響，并且滴度越高，影響越嚴重。妊娠中期單純TPOAb陽性亦會降低25～30月齡后代的智力評分和運動評分。有荷蘭學者通過語言發(fā)育調查以及對家長對子女能力的評估報告來檢測其后代2.5歲時語言和非語言認知能力。
妊娠早期TPOAb滴度升高與兒童外顯問題、注意力不集中和多動癥相關，但未見明顯語言和非語言認知能力損害。一項包括1529名妊娠婦女的臨床回顧性調查發(fā)現(xiàn)，妊娠晚期母體TPOAb滴度升高的后代中，聽力缺陷的發(fā)病率明顯升高。
妊娠期單純性TPOAb陽性已經(jīng)明確可以增加流產(chǎn)、早產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥的風險，且影響后代智力、語言、聽力、運動等多方面發(fā)育，但由于缺乏干預治療的隨機對照試驗，目前指南不推薦也不反對給予干預治療。
七、碘營養(yǎng)狀態(tài)對妊娠期甲狀腺疾病的影響
碘是合成甲狀腺激素的重要原料，對胎兒腦組織神經(jīng)元遷移和髓鞘形成都至關重要。孕婦及乳母需要每天攝入250μg碘來保證胎兒發(fā)育和嬰兒的喂養(yǎng)。嚴重的碘缺乏會不僅導致母體和胎兒甲狀腺腫、流產(chǎn)率增加、死產(chǎn)及新生兒死亡率增加，更可造成后代不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)損害，如呆小癥。
動物試驗表明，輕度碘缺乏母鼠子代的FT4水平下降30％，生后7d海馬內的BDNF和早期生長應答蛋白1（earlygrowthresponseprotein1）均顯著降低，生后40d海馬內即早基因c－jun和c－fos表達降低，空間學習和記憶能力較正常母鼠子代有下降趨勢。推測孕期碘缺乏導致子代FT4水平降低，影響腦內相關蛋白表達，損害其空間學習和記憶能力。
指南指出，即使妊娠期輕中度碘缺乏亦有可能導致后代的認知功能損害，兒童注意力不集中及多動癥發(fā)病率增加。已有研究顯示，輕中度碘缺乏地區(qū)母親在妊娠早期補碘可以改善后代的神經(jīng)發(fā)育。在碘充足地區(qū)，妊娠甲減亦會影響后代的IQ，降低其學習能力。
全球多個國家對妊娠碘營養(yǎng)異常與妊娠甲狀腺疾病及后代智力關系進行了流行病學調查，得出的結論與指南相似。比利時是一個輕度缺碘國家，該國學者調查了全國55個婦產(chǎn)中心，發(fā)現(xiàn)血清TSH升高的比例達到7.2％，包括6.8％亞臨床甲減和0.4％臨床甲減，在這些孕婦中，TPOAb陽性比例達13.8％。血清TSH水平降低比例為4.1％，其中3.6％為亞臨床甲亢，0.5％為臨床甲亢。在總體人群中，單純甲狀腺自身抗體陽性比例為4％，碘營養(yǎng)充足的孕婦甲狀腺球蛋白水平較碘缺乏孕婦低，甲狀腺球蛋白＜20滋g／L是碘營養(yǎng)充足的間接依據(jù)。
英國也是一個輕度缺碘國家，一項臨床實驗比較了妊娠早期尿碘與尿肌酐比值水平和后代8歲時IQ及9歲時閱讀能力之間的關系，發(fā)現(xiàn)語文智商、閱讀準確度和閱讀理解能力評分位于第25個百分位點以內的后代，多數(shù)來自于妊娠早期尿碘／尿肌酐＜150μg／g的婦女，且在該組內，以上評分與該比值成顯著負相關。提示妊娠早期碘營養(yǎng)充足對后代智力發(fā)育非常重要，保證孕婦充足的碘攝入是一個重要的全球性的公眾健康問題。
然而，日本學者的調查表明指南的推薦劑量似乎還不夠。他們檢測了563名甲狀腺自身抗體陰性的孕婦，以問卷調查的形式推算，她們平均碘攝入量達到842……4μg／d，但隨著孕周增長，碘需求量亦增加，仍有31.6％的孕婦整個孕期尿碘低于150μg／L。在實際臨床工作中，需要根據(jù)尿碘水平來指導碘攝入量的調整。
綜上所述，甲狀腺疾病在妊娠期十分常見。在所有妊娠期甲狀腺疾病中，甲減和亞臨床甲狀腺功能異常（包括亞臨床甲減、單純甲狀腺自身抗體陽性和低T4血癥）均可增加不良妊娠結局的發(fā)生，并且影響后代的身體發(fā)育和智力發(fā)育。妊娠早期碘營養(yǎng)充足對后代智力發(fā)育亦非常重要，保證孕婦充足的碘攝入是一個全球性的公眾健康問題。
選擇妊娠期特異性參考范圍診斷妊娠期甲狀腺疾病有利于避免漏診TSH輕度升高和FT4輕度降低的亞臨床甲狀腺功能異常孕婦。對妊娠期甲減、亞臨床甲減及亞臨床甲減伴TOPAb陽性的孕婦進行及時的L－T4治療，可減少不良妊娠結局，并逆轉子代的智力受損。
對于單純性低T4血癥和單純性TPOAb陽性孕婦接受L－T4治療是否明確受益，尚需更多大規(guī)模干預性隨機對照試驗證實，雖然現(xiàn)行指南不推薦也不反對L－T4干預治療，但作者認為，L－T4不良反應較少，治療依從性佳，若經(jīng)過患者知情同意，干預治療可能獲得潛在的臨床益處。
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