正確認識新生兒高促甲狀腺素血癥!

2018-04-26 來源：尤醫(yī)生聊甲狀腺標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：新生兒生后由于冷環(huán)境的刺激，下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能發(fā)生劇烈變化，出現(xiàn)“一過性甲狀腺亢進狀態(tài)”,這是胎兒為適應(yīng)出生時環(huán)境變化所必須具備的功能。

高促甲狀腺素血癥（hyperthyrotropinemia,HT）定義為“血促甲狀腺素（TSH）增高，而游離甲狀腺素（FT4）水平在正常范圍的狀態(tài)，是涵蓋亞臨床甲狀腺功能減低癥、甲狀腺素不敏感綜合征（RTH）和TSH不敏感綜合征（TSHR）在內(nèi)的一組疾病。因此，表現(xiàn)為TSH增高者并非僅為先天性甲狀腺功能減低癥（甲減）和亞臨床甲狀腺功能減低癥。在臨床診治過程中，兒科醫(yī)師必須對引起HT的原因進行鑒別并規(guī)范治療。

一、生后甲狀腺素的變化以及篩查時機

新生兒生后由于冷環(huán)境的刺激，下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能發(fā)生劇烈變化，出現(xiàn)“一過性甲狀腺亢進狀態(tài)”,這是胎兒為適應(yīng)出生時環(huán)境變化所必須具備的功能。TSH在生后30min內(nèi)即可達到分泌高峰（70mU/L左右），同時刺激T4、T3的釋放；3~5d后，TSH及T3下降而T4依然維持數(shù)周高水平狀態(tài)。

據(jù)國外文獻報道，2~20周的嬰兒TSH正常范圍為1.7~9.1mU/L.因此，分娩時臍血及分娩后1周內(nèi)的血清甲狀腺素水平可能與新生兒實際的甲狀腺功能有差異，篩查的血標本應(yīng)在嬰兒生后充分哺乳48~72h后收集。由于低出生體重兒或極低出生體重兒下丘腦-垂體-甲狀腺軸反饋建立延遲，可能出現(xiàn)TSH延遲升高，為防止新生兒篩查的假陽性，可在生后2~4周或體重超過2500g時重新采血復查TSH、FT4.

二、新生兒篩查TSH切值的選擇

在新生兒篩查中，初篩時TSH切值點的選擇尤為關(guān)鍵，其直接關(guān)系到先天性甲減篩查的質(zhì)量，與其檢出率呈直線正相關(guān)。陳肖肖等報道，當TSH切值點分別為9、10、15和20mU/L時，先天性甲減陽性檢測敏感度分別為99.77%、96.80%、81.25%和71.88%.提示TSH>9mU/L是先天性甲減篩查的較好切值，這與美國兒科協(xié)會推薦的TSH切值一致。

三、新生兒HT的病因

無論在新生兒期還是兒童期，發(fā)現(xiàn)血清TSH升高時首先要分析造成TSH升高的因素，如生理適應(yīng)、抗TSH自身抗體的存在、低T3綜合征的恢復期、終末期腎病及糖皮質(zhì)激素缺乏等。此外，甲狀腺形態(tài)異常、輕度甲狀腺激素合成缺陷、抗甲狀腺抗體、TSH負反饋機制紊亂、TSH受體基因突變等均可導致HT的發(fā)生。值得注意的是，亞臨床甲減、RTH和TSHR均可表現(xiàn)為HT.其中，負反饋機制紊亂的RTH是由于機體靶器官對甲狀腺激素的反應(yīng)性降低而引起以血清甲狀腺激素水平升高、TSH不能被反饋抑制為特征的一組臨床綜合征，可表現(xiàn)為甲亢、甲減或單純性甲狀腺腫，而且有些患者癥狀并不典型，因此常被誤診而采取不適當?shù)闹委煷胧?。如臨床發(fā)現(xiàn)甲狀腺彌漫性腫大、血清甲狀腺素水平明顯增高、TSH正?；蛏?、臨床表現(xiàn)與實驗室檢查結(jié)果之間不相稱時應(yīng)注意該病的可能。而TSHR是由于甲狀腺濾泡上皮細胞對TSH的作用無反應(yīng)從而導致甲減；TSH抵抗的程度取決于TSH受體失功能突變所致的受體功能受損的嚴重性以及突變位點的數(shù)目，其發(fā)病年齡多從嬰兒期開始，臨床表現(xiàn)極不均一，需注意鑒別。

四、確定HT病因的甲狀腺相關(guān)檢查

由于甲狀腺球蛋白（TG）可反映甲狀腺組織的活性，甲狀腺發(fā)育不良患兒的TG濃度明顯降低以及自身免疫性甲狀腺疾病母親產(chǎn)生的TSH受體刺激阻斷性抗體（TRB-Ab）可通過胎盤影響胎兒的甲狀腺發(fā)育和功能引起暫時性甲減，因此，除了復查血清甲狀腺素外，TG及抗甲狀腺抗體測定也是必須檢測項目之一。此外，早期甲狀腺超聲、影像學檢查以及123I和99mTc甲狀腺核素顯像可以了解甲狀腺形態(tài)、大小、位置及攝取功能，不僅有利于進一步確診是否為亞臨床甲減，而且對是否給予甲狀腺素替代治療的決策起指導作用。

甲狀腺攝碘缺乏而TG升高者提示甲狀腺組織的存在，需考慮TSH受體突變、碘轉(zhuǎn)運障礙或存在母源性TRB-Ab,而非甲狀腺發(fā)育不良。因此，對于新生兒篩查所診斷的HT,應(yīng)積極尋找原因并密切追蹤隨訪。

五、新生兒HT的兩種形式

在新生兒HT中，一部分新生兒的TSH水平將持續(xù)異常升高，稱之為永久性HT;而另一部分新生兒的TSH水平將最終恢復正常，稱之為暫時性HT.大多數(shù)永久性HT患兒是由于TSH受體基因或GNAS-l基因無活性突變導致假性甲狀旁腺功能減退以及TPO基因的失功能性突變導致部分碘有機化缺失而引起甲狀腺發(fā)育不良；而暫時性HT患兒則主要是由于碘缺乏（在地方性甲狀腺腫地區(qū)很常見）或者是胎兒時期和生后醫(yī)源性的碘過量使用導致大量的碘暴露（包括攝人含碘高的乳汁、接觸造影劑及碘消毒劑等）所致；極少數(shù)新生兒HT是通過胎盤將母體的甲狀腺阻斷性抗體和抗甲狀腺藥物傳給胎兒。文獻報道，這兩種HT最顯著的區(qū)別僅在于甲狀腺掃描時92.3%的暫時性HT患兒有正常的甲狀腺影像，而69%的永久性HT患兒有異常的甲狀腺影像，提示永久性HT患兒大多有甲狀腺影像異。

六、新生兒HT的轉(zhuǎn)歸

新生兒是從一個生理性的高TSH水平逐漸回落的過程，其最終的轉(zhuǎn)歸不可預測，可以是TSH恢復正常、高TSH持續(xù)存在和TSH進一步升高，F(xiàn)T4水平下降，發(fā)展到甲減。最近，國內(nèi)學者對一項181例TSH<14mU/L患兒隨訪發(fā)現(xiàn)，有91.8%患兒未服藥治療，血清TSH即恢復正常，其中83.2%患兒在6月齡內(nèi)恢復正常，7.6%患兒在12月齡內(nèi)恢復正常；1.0%患兒在18月齡內(nèi)恢復正常。Leonardi等對HT患兒的長期隨訪發(fā)現(xiàn)：隨著年齡的增長，HT患兒的數(shù)量逐漸減少，但有30%的HT患兒在兒童期后血TSH水平仍高于正常。因此，HT患兒的隨訪很重要，如果檢驗條件允許，建議在兒童期后重新評估新生兒期診斷HT患兒的甲狀腺功能。

七、新生兒HT的處理原則

對于先天性甲減患兒，早期即給予足劑量的左旋甲狀腺激素治療，無論病情輕重與否，都能達到正常的智力發(fā)育水平。但是，由于HT患兒的最終轉(zhuǎn)歸不可預知，目前尚缺乏全面評估的報道，是否給予左旋甲狀腺激素（L-T4）治療及如何治療依然存在爭議。

先天性甲減診療共識指出：

（1）對于新生兒篩查初次結(jié)果顯示干血濾紙片TSH值>40mU/L,同時B超顯示甲狀腺缺如或發(fā)育不良者，或伴有先天性甲減臨床癥狀與體征者，可不必等靜脈血檢查結(jié)果立即開始L-T4治療。

（2）不滿足上述條件的篩查陽性新生兒應(yīng)等待靜脈血檢查結(jié)果后再決定是否給予治療。

（3）而對于TSH始終維持在6~10mU/L的患兒是否給予治療尚存在爭議，因為在出生后的前幾個月內(nèi)，TSH可以有生理性升高，這類患兒若無甲減癥狀、甲狀腺腫大或甲狀腺抗體陽性等，則不主張積極的替代治療，而需密切隨訪甲狀腺功能。目前，國內(nèi)部分專家認為大部分HT新生兒隨年齡增長TSH水平會逐漸恢復正常。且有研究顯示大部分沒有給予L-T4治療的新生兒期發(fā)病的HT患兒依然有正常的生長發(fā)育以及學習成績，因而認為不必給予L-T4治療，建議所有HT患兒應(yīng)隨診至甲狀腺功能正常為止。

但是，考慮到兒童臨床甲減的主要問題是導致神經(jīng)精神發(fā)育不可逆的損傷、智力落后和生長障礙，其開始治療時間的早晚、L-T4初始劑量及維持治療的依從性等因素與患兒的最終智力水平密切相關(guān)。目前盡管缺乏支持嬰幼兒HT治療有力的證據(jù)，但部分學者主張積極治療，認為即使血FT4水平在正常范圍，也應(yīng)密切觀察甲狀腺功能的變化，積極尋找造成HT的病因以便早期診斷和正確治療。當TSH水平超過10mU/L或者在某些情況下超過4.5mU/L時，進展為臨床甲減的風險較大，建議給予L-T4治療。

同樣，美國兒科學會和我國內(nèi)分泌保健學會發(fā)布的指南或共識也提出：對血T4正常、TSH升高的患兒，隨訪2~4周若TSH>10mU/L要給予L-T4治療；或者當TSH>10mU/L、有甲狀腺功能受損的臨床表現(xiàn)或甲狀腺腫以及合并其他慢性疾病時才考慮給予治療。周雪蓮等在對197例高TSH血癥患兒的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，10例（5.7%）患兒在隨訪過程中TSH>20mU/L,T4、FT4在正常低限，予以小劑3~5μg/（kg·d）替代治療4周后甲狀腺功能即恢復正常。

最近有文獻報道：在L-T4治療期間的某些時段，大多數(shù)暫時性HT和50%的永久性HT患兒表現(xiàn)出FT4水平升高以及約1/3暫時性HT患兒的FT4測量值超過正常范圍上限。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，在最近的一個36例HT患兒的研究中，3例因醫(yī)源性甲狀腺功能亢進癥而終止甲狀腺素治療。可見，如何把握L-T4的劑量及療程很關(guān)鍵。目前，部分學者認為L-T4劑量為3~4μg（kg·d）是一個比較合理的初始劑量，4周后根據(jù)血TSH、FT4、TT4值調(diào)整藥量，并定期隨訪使藥物劑量個體化，使血TSH維持在正常低值，血FT4、TT4維持在正常高水平為宜。研究認為，初始劑量過高除產(chǎn)生醫(yī)源性甲狀腺功能亢進外，注意力不集中和行為異常問題也大量出現(xiàn)，故部分學者嘗試應(yīng)用小劑量L-T4治療。因此，為了防止幼兒期甲減對精神神經(jīng)功能的影響，建議采取不同的處理方法，即對較方便進行甲狀腺功能監(jiān)測者，可定期監(jiān)測甲狀腺功能，當有甲減的證據(jù)時再給予藥物治療；對無條件進行甲狀腺功能監(jiān)測者，可予小劑量的L-T4起始劑量試驗性治療并且隨診以避免醫(yī)源性甲狀腺功能亢進的發(fā)生。

值得注意的是：HT患兒應(yīng)用L-T4治療期間應(yīng)嚴密觀察甲狀腺功能變化，評估當前甲狀腺狀態(tài)，且在3歲之前不建議試驗性停藥，試驗性停藥時需復查甲狀腺功能、甲狀腺B超等。

雖然目前文獻對新生兒HT的報道較多，但不同學者對HT患兒的轉(zhuǎn)歸和是否治療仍存有爭議，許多問題尚在探討之中，需要長期隨訪及進一步研究以證實?？梢钥隙ǖ氖牵簩τ赥SH持續(xù)上升、有甲狀腺發(fā)育不良證據(jù)者，早期及時治療有積極作用。但對于單純TSH上升、FT4正常、甲狀腺影像學檢查正常的患兒，不僅要強調(diào)隨診和進一步鑒別診斷，更要在完善相關(guān)檢查的基礎(chǔ)上密切隨防觀察、調(diào)整治療方案，不能盲目治療以免造成機體損傷。

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