2007年ATA組織臨床及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專家,對公開發(fā)表的關(guān)于甲狀腺髓樣癌文獻進行系統(tǒng)回顧,提出了基于循證醫(yī)學(xué)指南——《美國甲狀腺學(xué)會:甲狀腺髓樣癌的處理》。該指南發(fā)表在ATA官方雜志《Thyroid》2009年第6期,其對臨床醫(yī)生在甲狀腺髓樣癌的診治上有重要的指導(dǎo)意義。
時隔6年,ATA對2009年版指南進行了第一次修訂。此次修訂更新了近年來甲狀腺髓樣癌在內(nèi)分泌學(xué)、倫理學(xué)、遺傳性、分子生物學(xué)、腫瘤學(xué)、病理學(xué)、兒科學(xué)、核醫(yī)學(xué)、放射治療學(xué)及外科學(xué)方面進展,內(nèi)容詳實,提出67條建議。
2012年中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布了我國第一版《中國甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》。但對于甲狀腺髓樣癌,我國各診療中心診療標(biāo)準(zhǔn)不甚統(tǒng)一,至今未制定符合我國國情的髓樣癌診治指南。通過本次對美國甲狀腺學(xué)會《修訂版ATA甲狀腺髓樣癌處理指南》(以下簡稱《指南》)的解讀,我們對指南中診治流程的更新結(jié)合我國國情進行闡述,以期為我國相關(guān)專業(yè)的醫(yī)生提供參考。
本次《指南》根據(jù)2009年的指南進行系統(tǒng)性更新,主要更新內(nèi)容如下:
①將遺傳性甲狀腺髓樣癌的診療程序融入整體,不再單獨排列;
②對遺傳性髓樣癌的分型,危險度分級及相應(yīng)處理進行較大改動;
③多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病
2型(MEN2)綜合征、腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤(PHEO)及甲狀旁腺功能亢進(HPTH)的篩查時間改變及具體細(xì)節(jié)有所補充及更新;
④診斷部分新增“病理學(xué)檢查”、“細(xì)胞學(xué)檢查”等;
⑤更加強調(diào)了血清降鈣素(Ctn)及癌胚抗原(CEA)檢測在腫瘤診斷、治療、預(yù)后的作用;
⑥預(yù)后因素增加了患者發(fā)病年齡及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù);⑦新增晚期靶向藥物凡他尼布、卡博替尼的研究結(jié)果。
遺傳性髓樣癌的危險度分級、分型及相應(yīng)處理的改動
危險度分級更新2009年的ATA指南將遺傳性甲狀腺髓樣癌中不同的RET基因突變定義為A、B、C、D4個等級,從A到D級腫瘤的惡性度增高。
然而,同一時期第7屆國際MEN協(xié)作組、北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)3個組織發(fā)布的指南將遺傳性髓樣癌的危險度定義為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級或“高”、“更高”、“最高”。
因此,修訂版的ATA指南建議將D級突變更新為“最高危”(highestrisk),將C級突變更新為“高危”(highrisk),將A及B級突變合并更新為“中危”(moderaterisk)。
ATA最高危包括了MEN2B及M918T密碼子突變患者,ATA高危包括C634密碼子突變患者,ATA中危包括除M918T及C634密碼子突變的其他RET基因突變患者。
MEN2綜合征的再分類
新版指南延續(xù)了MEN2綜合征的兩大分類:MEN2A及MEN2B,其中MEN2A約占95%。以往認(rèn)為僅家族性甲狀腺髓樣癌(FMTC)為MEN2A的一種特殊類型,而新指南將MEN2A的內(nèi)容進行了重新細(xì)分,將其分為4個變種:經(jīng)典型MEN2A、伴隨皮膚苔蘚淀粉樣變(CLA)的MEN2A、伴隨先天性巨結(jié)腸(HD)的MEN2A及FMTC。
經(jīng)典型MEN2A在MEN2A中最為常見,表現(xiàn)為甲狀腺髓樣癌,及少數(shù)患者的PHEO及甲狀旁腺亢進(HPTH)。除甲狀腺髓樣癌外,嗜鉻細(xì)胞瘤及甲狀旁腺亢進的臨床表現(xiàn)外顯性因不同基因及不同家系均有差異。
伴隨皮膚苔蘚淀粉樣變的MEN2A幾乎均發(fā)生在C634密碼子突變,典型的皮膚苔蘚淀粉樣變臨床表現(xiàn)為脊柱T2-T6對應(yīng)的背部肩胛區(qū)皮膚病損并瘙癢。
伴隨先天性巨結(jié)腸的MEN2A,一般為RET基因10號外顯子的點突變所致,約占MEN2A的7%。FMTC指家族中除MTC外無嗜鉻細(xì)胞瘤及甲狀旁腺亢進的表達(dá)。
MEN2B綜合征除MTC及嗜鉻細(xì)胞瘤外還表現(xiàn)為特征性外貌、眼部異常、
骨骼畸形及消化道節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤病,消化道梗阻的臨床表現(xiàn)。MEN2B中95%的患者為16號外顯子M918T突變,不足5%的患者為15號外顯子A883突變,亦有少見的804密碼子串聯(lián)突變報道。
新指南提出75%的MEN2B為散發(fā)病變,即新生突變者,25%患者為家族性發(fā)病。這可能是因為M918T突變?yōu)橹滤佬酝蛔?,MEN2B常常幼年期發(fā)病又無法治愈的緣故。
遺傳性髓樣癌的預(yù)防性治療更新
舊版指南發(fā)表后,遺傳性髓樣癌的預(yù)防性治療面臨的最大挑戰(zhàn)也就是患兒及家長的依從性問題。對此新版指南更加強調(diào)了與患兒家長的溝通問題,“外科醫(yī)生、兒科醫(yī)生應(yīng)與患者家長協(xié)商后,共同決定預(yù)防性治療的時間”。ATA最高危及ATA高危推薦的預(yù)防性切除時間仍然分別是1歲內(nèi)及5歲內(nèi)。
對于ATA中危(即舊版ATA-A&B)更加強調(diào)了隨訪的重要性?;純簼M5歲后開始接受體格檢查、血清降鈣素及頸部超聲的篩查,一旦發(fā)現(xiàn)降鈣素升高,則建議手術(shù)治療。然而每半年或一年的檢查,常常因為患者較差的依從性推延至數(shù)年甚至數(shù)十年。如果患者家長擔(dān)心難以做到定期隨訪,建議患兒5歲左右手術(shù)。另外,新版指南指出,由于嬰兒及兒童的甲狀旁腺十分微小呈透明樣,尤其強調(diào)了要求有經(jīng)驗的外科醫(yī)生主刀手術(shù)。MEN2綜合征嗜鉻細(xì)胞瘤及甲狀旁腺亢進的更新。
舊版指南提示MEN2B、630及634密碼子突變的嗜鉻細(xì)胞瘤篩查時間為8歲,其他密碼子突變應(yīng)從20歲開始篩查,但未提及對甲狀旁腺亢進的篩查。新版指南推薦對ATA最高危及ATA高?;颊哂?1歲時,ATA中?;颊哂?6歲時開始進行嗜鉻細(xì)胞瘤篩查,并同時行甲狀旁腺亢進篩查。
新版指南更新腎上腺手術(shù)可選擇腹腔鏡及后腹腔鏡手術(shù),手術(shù)可考慮保存部分腎上腺皮質(zhì)功能。新增了術(shù)后的激素替代治療內(nèi)容:腎上腺術(shù)后應(yīng)補充糖皮質(zhì)及鹽皮質(zhì)激素替代至正常,重病或受重傷時應(yīng)補充糖皮質(zhì)激素應(yīng)激處理,同時患者應(yīng)隨身佩戴特制項鏈或手鐲表明自己為無腎上腺者,以幫助患者出現(xiàn)腎上腺危象后的急診處理。
新增“病理學(xué)檢查”和“細(xì)胞學(xué)檢查”病理學(xué)檢查
新版指南新增病理學(xué)檢查部分。甲狀腺髓樣癌的病理學(xué)診斷應(yīng)包括免疫組織化學(xué)染色確診,標(biāo)志物包括:降鈣素、嗜鉻粒蛋白(chromogranin)、CEA及甲狀腺
球蛋白(Tg)。完成甲狀腺髓樣癌的診斷應(yīng)遵循美國病理學(xué)家協(xié)會關(guān)于甲狀腺癌的報告指南來完成。甲狀腺髓樣癌患者的病理學(xué)診斷,應(yīng)對患者的整個甲狀腺組織進行檢查,以明確患者是否有C細(xì)胞增生(CCH)及多灶癌變的可能性。
細(xì)胞學(xué)檢查
指南建議凡是直徑超過1cm的甲狀腺結(jié)節(jié)均應(yīng)行細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查。如檢查發(fā)現(xiàn)不能排除或可疑甲狀腺髓樣癌時,建議對細(xì)胞學(xué)洗脫液進行降鈣素的檢查,如為陽性則診斷MTC成立。并且應(yīng)對細(xì)胞樣本進行免疫組織化學(xué)染色,同樣應(yīng)包括降鈣素、CEA、chromogranin及Tg,如前三項陽性甲狀腺球蛋白為陰性,亦可明確MTC診斷。
血清降鈣素、癌胚抗原對髓樣癌的臨床應(yīng)用
舊版指南中也提及二者對MTC臨床診斷、治療、預(yù)后的指導(dǎo)作用,新版指南對其指導(dǎo)意義進行強化,并擴展了其部分應(yīng)用內(nèi)容。降鈣素及CEA的臨床診斷意義
有研究顯示,MTC細(xì)胞幾乎均表達(dá)降鈣素及CEA,尤其對于C細(xì)胞增生、微小癌及限于甲狀腺內(nèi)的MTC;與此相對,有的晚期惡性度高的MTC其CEA呈高表達(dá),而降鈣素則表達(dá)很少。這表明CEA是C細(xì)胞早期分化的標(biāo)志物,而降鈣素為終末分化的標(biāo)志。指南提出應(yīng)同時檢測患者的血清降鈣素及CEA。如果CEA增高而降鈣素不高,或者CEA及降鈣素均不高,這暗示了甲狀腺髓樣癌為分化差的癌。
降鈣素及CEA的臨床治療意義
版的指南早已提出術(shù)前的降鈣素基礎(chǔ)水平提示了腫瘤的負(fù)荷量,預(yù)示著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的程度。當(dāng)血清降鈣素小于20pg/ml時,考慮無中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險;當(dāng)降鈣素的基礎(chǔ)水平上升至20pg/ml、50pg/ml、200pg/ml、500pg/ml時分別預(yù)示著有同側(cè)中央?yún)^(qū)及同側(cè)側(cè)頸、對側(cè)中央?yún)^(qū)、對側(cè)側(cè)頸、對側(cè)側(cè)頸及上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能。
基于此結(jié)果新版指南提出建議,應(yīng)根據(jù)降鈣素的水平?jīng)Q定頸淋巴結(jié)的清掃范圍。這條建議的推薦級別僅為Ⅰ級,即“既不推薦,也不反對”。緊接著指南提出一條C級的新建議:術(shù)前同側(cè)cN1b,對側(cè)側(cè)頸N0時,患者血清降鈣素水平如高于200pg/ml,可考慮行對側(cè)側(cè)頸清掃術(shù)。
雖然兩條建議的級別均不高,但既然新指南將其羅列為建議之一,至少表明了血清降鈣素檢測對頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍的指示作用應(yīng)該是毋庸置疑的。降鈣素及CEA的臨床預(yù)后意義。
術(shù)后降鈣素倍增時間檢測既往亦有提及,而新指南進行了強調(diào)。MTC術(shù)后患者血清降鈣素的倍增時間與腫瘤預(yù)后密切相關(guān)。少于6個月時,患者5年及10年的生存率分別為25%及8%;6個月~24個月患者生存率分別為92%及37%;而>24個月時,生存率將近100%。因此,指南建議凡是術(shù)后降鈣素高于正常的患者,每半年均應(yīng)行降鈣素檢測并計算倍增時間。指南進一步提出,對于明確有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,而倍增時間>24個月的患者,不建議進行全身化學(xué)治療。
預(yù)后因素的更新
2010版美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)的TNM分期在評價MTC預(yù)后上涉及了腫瘤大小、被膜外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。但缺乏了患者發(fā)病年齡、術(shù)后血清降鈣素水平、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)及區(qū)域等相關(guān)預(yù)后因素。因此指南認(rèn)為AJCC指南應(yīng)將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)劃分為4組:0、1~10、11~20及>20。
在術(shù)后評價MTC患者預(yù)后時,指南建議應(yīng)考慮TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)及術(shù)后血清降鈣素水平來預(yù)測患者預(yù)后,并指導(dǎo)患者的長期隨訪計劃。
晚期MTC患者的靶向治療遺傳性髓樣癌患者具有種系的RET突變,而50%的散發(fā)型患者亦有實體瘤RET基因突變。除此外,在甲狀腺髓樣癌組織上亦檢測到了VEGF突變、RAS突變等?;诖?,一些靶向藥物已進入臨床研究,并陸續(xù)推向市場。這些靶向藥物應(yīng)用RET蛋白通路抑制酪氨酸激酶活性,以達(dá)到抑制腫瘤生長、維持患者病情長期穩(wěn)定的作用。
美國食品
藥品管理局(FDA)現(xiàn)已批準(zhǔn)用于晚期髓樣癌的治療的酪氨酸激酶抑制劑有凡他尼布(vandetanib,2011年)及卡博替尼(cabozantinib,2012年)。其中一項國際參與的凡他尼布Ⅲ期臨床試驗顯示,凡他尼布與安慰劑比可顯著延長患者的無進展生存期(30.5個月對19.3個月),客觀緩解率更高(45%對13%)。
因此新指南以A級證據(jù)推薦,對于晚期MTC患者,酪氨酸激酶抑制劑凡他尼布及卡博替尼應(yīng)作為一線全身治療藥物。凡他尼布在2012年開展了國內(nèi)多中心Ⅲ期臨床試驗,2013年中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院結(jié)題初步顯示效果顯著,9名患者中7名仍長期帶瘤生存。但凡他尼布在我國的上市時間尚不得而知。
小結(jié)
以上便是對2015年《修訂版ATA甲狀腺髓樣癌處理指南》的部分解讀。從該指南中可以看出,新版指南在延續(xù)舊版的科學(xué)性和可靠性外,一些不切實際的條目落實在了現(xiàn)實中,并且在細(xì)節(jié)處進行了明確解釋。如與MEN2綜合征家系的溝通本身就是極現(xiàn)實的問題,依從性高,完全能配合醫(yī)生完成家族基因篩查并定期復(fù)查的患者并不多。
一些家長也不情愿完全聽從醫(yī)生要求,按時間讓孩子完成預(yù)防性治療。新版指南均對此有所解釋。
除此之外,我們也能清楚地看到,在國內(nèi)實際工作中還有許多問題沒有得到解決,對于家族性髓樣癌的臨床治療僅僅局限于全國少數(shù)幾個醫(yī)療中心的臨床研究。由于患者及患者家屬的RET基因篩查價格較貴又沒有納入醫(yī)保,RET基因篩查尚未成為臨床的常規(guī)檢測。
我國甲狀腺FNA開展尚未普及,更不用說細(xì)胞學(xué)其他相關(guān)檢查。除一些各省市大型三甲醫(yī)院外,血清降鈣素檢查亦沒有普及。對于指南中提到的降鈣素對臨床的各種指導(dǎo)作用,基本上只是停留在理論階段。
鑒于我國在甲狀腺髓樣癌與國外的差距,ATA指南在我國當(dāng)然無法直接照搬。但是通過積極的學(xué)習(xí)外國先進的經(jīng)驗,在國內(nèi)宣傳和進行臨床研究,亦會對我國各相關(guān)專業(yè)醫(yī)生有積極的指導(dǎo)作用,并為我國制定自己的指南提供了巨大支持。