在過(guò)去的20年里，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)于妊娠合并甲狀腺疾病關(guān)注日益增多，涌現(xiàn)出許多高質(zhì)量的相關(guān)臨床研究，對(duì)現(xiàn)行的指南修訂起到很大的推動(dòng)作用。學(xué)界將更多的關(guān)注投向各個(gè)孕期甲狀腺功能正常值的界定，左旋甲狀腺素（levo－thyroxine，L－T4）治療孕婦甲狀腺功能減退（甲減）的益處，碘缺乏對(duì)母體及子代產(chǎn)生的影響，產(chǎn)后甲狀腺炎和永久性甲減之間的關(guān)系等方面，并認(rèn)識(shí)到，亞臨床甲減及甲狀腺自身免疫狀態(tài)可導(dǎo)致早產(chǎn)率升高，甲狀腺功能正常的單純性甲狀腺自身抗體陽(yáng)性可導(dǎo)致流產(chǎn)率翻倍上升。本文就常見(jiàn)的妊娠期甲狀腺疾病，結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)作一綜述。
一、妊娠期特異性甲狀腺相關(guān)指標(biāo)參考范圍的建立
英國(guó)一項(xiàng)多中心研究顯示，孕婦甲狀腺功能異常率為15.3％，各孕期中，妊娠早期甲狀腺功能異常率最高，為18.6％，其診斷基于妊娠期特異性甲狀腺相關(guān)指標(biāo)參考范圍。
妊娠期甲狀腺相關(guān)指標(biāo)正常范圍與非妊娠人群不同，源于妊娠本身可導(dǎo)致甲狀腺功能改變。在妊娠早期，雌激素水平驟升導(dǎo)致甲狀腺素結(jié)合
球蛋白（thyroxine－bindingglobulin）增多，血清總甲狀腺激素（totalthyroxine，TT4）水平逐漸升高到孕前的150％，至孕16～20周趨于平穩(wěn)，直到分娩。妊娠早期促甲狀腺激素（thyroidstimulatinghormone，TSH）水平常出現(xiàn)輕度降低，因?yàn)檠h(huán)中人絨毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin）顯著升高，其與TSH有一個(gè)相同的α亞基，可刺激TSH受體增加甲狀腺激素的合成而出現(xiàn)輕度甲狀腺功能亢進(jìn)（
甲亢）癥狀。同時(shí)，碘在胎盤(pán)的降解加快，并通過(guò)腎臟清除增加，T4在胎盤(pán)脫碘形成反T3（reversetri－iodothyronine），甲狀腺激素的外周代謝因此而增加。綜合以上因素，妊娠期甲狀腺相關(guān)指標(biāo)正常范圍應(yīng)與非妊娠人群不同。
2011年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)提出，孕早、中、晚期TSH正常范圍分別為0.1～2.5mIU／L、0.2～3.0mIU／L和0.3～3.0mIU／L。若仍參考非妊娠人群正常范圍，則容易遺漏一部分TSH輕度升高的亞臨床甲減孕婦。
美國(guó)臨床生化研究院提出，妊娠期甲狀腺各項(xiàng)指標(biāo)的參考范圍應(yīng)基于以下人群得出：（1）妊娠婦女樣本量至少120例（2）需排除甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroidperoxidaseantibody，TPOAb）及甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulinantibody，TgAb）陽(yáng)性者；（3）排除有甲狀腺疾病既往史和家族史者；（4）排除甲狀腺腫；（5）排除服用可影響甲狀腺功能的藥物（除外雌激素）可以選擇所測(cè)指標(biāo)范圍的95％CI，即第2.5個(gè)百分位數(shù)為下限，第97.5個(gè)百分位數(shù)為上限作為參考范圍，并根據(jù)臨床需要，建立不同妊娠期的參考范圍。各國(guó)學(xué)者對(duì)妊娠期TSH正常范圍的界定有不同的調(diào)查結(jié)果（表1）。
不同國(guó)家妊娠各期TSH參考范圍
以上數(shù)據(jù)都與2012年中國(guó)妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（以下簡(jiǎn)稱(chēng)指南）不盡相同。該指南參照的是美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)提供的數(shù)據(jù)，我國(guó)仍有待進(jìn)行大型多中心臨床研究以確定不同碘營(yíng)養(yǎng)地區(qū)妊娠特異性TSH參考范圍。
二、妊娠期甲亢對(duì)妊娠造成的影響
國(guó)外報(bào)道甲亢在妊娠期的患病率為0.05％～3.0％，其中約85％為Graves病。Graves病可在孕早期因人絨毛膜促性腺激素升高而加重，孕晚期緩解，產(chǎn)褥期再次加重。妊娠早期甲亢癥狀可被妊娠劇吐掩蓋，若有甲狀腺腫大和雙手震顫，則提示甲亢可能。
妊娠甲亢本身和不恰當(dāng)?shù)闹委熯^(guò)程都會(huì)對(duì)母體和胎兒雙方造成負(fù)面影響，若孕期甲亢控制不佳，可導(dǎo)致早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)
發(fā)育遲緩、低出生體重、先兆子癇、充血性心衰和胎死宮內(nèi)。但若治療過(guò)度，可致胎兒甲減。
由于促甲狀腺激素受體抗體（thyrotropinreceptorantibody，TRAb）可以通過(guò)胎盤(pán)，且孕22～26周高滴度的TRAb是胎兒及新生兒甲亢的危險(xiǎn)因素，因此對(duì)現(xiàn)患Graves病，或孕前因Graves病接受同位素碘治療的孕婦，應(yīng)在孕22周前檢測(cè)甲狀腺自身抗體，若TRAb超過(guò)正常值上限3倍，則胎兒甲亢發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，可表現(xiàn)為宮內(nèi)發(fā)育遲緩，胎兒心動(dòng)過(guò)速，胎兒甲狀腺腫大，骨齡加速，羊水過(guò)多，早產(chǎn)和胎死宮內(nèi)。
當(dāng)TT4高于妊娠特異性參考范圍上限1.5倍，TSH＜0.1mIU／L、TRAb陽(yáng)性時(shí)需要考慮抗甲狀腺治療。
三、妊娠期甲減對(duì)后代發(fā)育的影響
國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道臨床妊娠期甲減的發(fā)病率為0.3％～0.5％，診斷依靠實(shí)驗(yàn)室檢查獲得，即使無(wú)臨床表現(xiàn)，TSH介于2.5～10.0mIU／L（妊娠早期），或3.0～10.0mIU／L（妊娠中晚期）之間且FT4水平降低，或無(wú)論FT4水平，只要TSH＞10.0mIU／L，即可診斷妊娠期甲減。
甲減孕婦更易罹患流產(chǎn)，貧血，妊高癥，胎盤(pán)早剝，產(chǎn)后出血等產(chǎn)科合并癥。未經(jīng)治療的妊娠甲減可導(dǎo)致胎兒早產(chǎn)、低出生體重、新生兒呼吸窘迫綜合癥的發(fā)生率上升，胚胎死亡和圍生期死亡風(fēng)險(xiǎn)亦增加。
諸多動(dòng)物試驗(yàn)表明，甲減母鼠子代的身體發(fā)育、智力發(fā)育及對(duì)外界刺激的反應(yīng)性均差于正常母鼠子代。如皮膚發(fā)育不良，上皮厚度變薄，毛囊數(shù)量下降，毛發(fā)減少。沙特阿拉伯的學(xué)者觀察了藥物性甲減母鼠子代發(fā)育情況，發(fā)現(xiàn)甲減母鼠子代頂臀長(zhǎng)及骨骺生長(zhǎng)板厚度均顯著小于對(duì)照組。巴西學(xué)者觀察到甲減母鼠子代對(duì)熱刺激反應(yīng)閾值降低，即對(duì)熱刺激反應(yīng)性增高，但機(jī)械刺激閾值無(wú)明顯變化。另有學(xué)者進(jìn)行了經(jīng)丙硫氧嘧啶處理的甲減母鼠子代腦部亮氨酸代謝變化的試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)甲減母鼠子代腦部亮氨酸氧化顯著增加，甘露醇向糖脂及糖蛋白轉(zhuǎn)化減少，提示腦細(xì)胞代謝異常，經(jīng)三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）治療后的成年子代中，以上變化可被糾正。
在人體中，甲狀腺激素對(duì)于胎兒的大腦發(fā)育是至關(guān)重要的，1999年美國(guó)的一項(xiàng)研究表明，未經(jīng)治療的妊娠甲減孕婦子代的IQ分值低于正常孕婦子代的平均值。妊娠早期FT4下降可導(dǎo)致嬰兒10月齡時(shí)發(fā)育指數(shù)偏低，若低FT4血癥持續(xù)到妊娠24周以后，可使后代的行為認(rèn)知能力評(píng)分降低8～10分。如果FT4水平在孕后期自行恢復(fù)正常，那么后代的發(fā)育將不受影響。
妊娠甲減的危險(xiǎn)因素包括孕婦年齡超過(guò)30歲，合并其他自身免疫疾病，曾經(jīng)接受過(guò)頸部放射治療，服用影響甲狀腺功能的藥物（如胺碘酮，碳酸鋰等），使用含碘造影劑，持續(xù)性TPOAb陽(yáng)性，甲狀腺疾病家族史或既往史，存在甲狀腺腫或甲減癥狀。
指南推薦在高危妊娠人群中進(jìn)行甲狀腺疾病篩查。但我國(guó)學(xué)者王薇薇等提出，僅對(duì)高危孕婦進(jìn)行甲狀腺功能篩查可遺漏56.7％的臨床和亞臨床甲減和64.7％的臨床和亞臨床甲亢。最近的一項(xiàng)關(guān)于成本效益的全球分析提示，相比只對(duì)于有危險(xiǎn)因素的孕婦進(jìn)行甲狀腺功能及相關(guān)抗體篩查，或者完全不篩查，全球性妊娠甲狀腺疾病篩查優(yōu)于不篩查或僅對(duì)高危人群篩查。
但受經(jīng)濟(jì)因素，實(shí)驗(yàn)室條件和人群認(rèn)知度的影響，我國(guó)暫不可能進(jìn)行全體育齡婦女甲狀腺功能篩查。筆者認(rèn)為在有條件的地區(qū)可于孕前或孕早期開(kāi)展甲狀腺疾病篩查，婦產(chǎn)科及內(nèi)分泌科應(yīng)充分合作，擴(kuò)大宣傳面，提高公眾的認(rèn)知度。
四、越來(lái)越受到重視的妊娠亞臨床甲減
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，妊娠期亞臨床甲減亦可導(dǎo)致早產(chǎn)、低出生體重，同時(shí)可能影響后代的學(xué)習(xí)和記憶能力。國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，鼠腦發(fā)育期海馬是接受甲狀腺激素調(diào)控的敏感區(qū)域，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brainderivedneurotrophicfactor，BDNF）是甲狀腺激素調(diào)節(jié)腦發(fā)育的重要靶分子之一，在海馬表達(dá)極為豐富。從分子水平分析，亞臨床甲減母鼠所生子代的大腦海馬組織中，BDNF表達(dá)減少，其下游信號(hào)分子Ras相關(guān)蛋白1（Rap1）表達(dá)增加。從其子代學(xué)習(xí)和記憶能力方面分析，Morris迷宮試驗(yàn)逃避潛伏期延長(zhǎng)，對(duì)目標(biāo)象限游泳時(shí)間短于對(duì)照組。推測(cè)亞臨床甲減的仔鼠空間學(xué)習(xí)能力及空間記憶能力均下降，可能與甲狀腺激素調(diào)控基因BDNF表達(dá)下調(diào)，Rap1增加拮抗Ras作用，干擾其在神經(jīng)細(xì)胞分化、增殖、遞質(zhì)傳遞相關(guān)。從組織學(xué)方面分析，亞臨床甲減及延遲治療的母鼠子代中，海馬CA1區(qū)及皮質(zhì)神經(jīng)元排列紋路，海馬椎體層增厚，輻射層較薄，神經(jīng)細(xì)胞遷移位置異常，考慮其后代空間學(xué)習(xí)和記憶能力的損害與細(xì)胞構(gòu)筑和大腦細(xì)胞遷移受損相關(guān)。
為數(shù)不多的干預(yù)性試驗(yàn)證明，應(yīng)用L－T4治療能夠緩解亞臨床甲減孕鼠后代空間學(xué)習(xí)和記憶能力的損壞，且妊娠早期是L－T4干預(yù)的最佳時(shí)間。最近的英國(guó)妊娠婦女亞臨床甲減篩查和干預(yù)研究（controlledantenatalthyroidscreeningstudy，CATS）表明，亞臨床甲減在平均孕12周＋3d時(shí)進(jìn)行劑量為150μg／d的L－T4干預(yù)，她們的后代在3歲時(shí)的智商與未干預(yù)組無(wú)明顯差別，這樣的陰性結(jié)果可能與干預(yù)時(shí)間偏晚相關(guān)。
國(guó)內(nèi)外相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，妊娠期亞臨床甲減患病率均較高。印度學(xué)者調(diào)查了1000名無(wú)甲狀腺疾病的孕婦，發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減患病率為13.5％（以TSH＞4.5mIU／L為切點(diǎn)）。我國(guó)沈陽(yáng)地區(qū)4800名妊娠前半期孕婦調(diào)查顯示，以該課題組制定的妊娠特異性甲狀腺功能參考范圍為標(biāo)準(zhǔn)，亞臨床甲減的患病率為5.4％；均高于文獻(xiàn)報(bào)道亞臨床甲減患病率。
臨床觀察得出了與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類(lèi)似的結(jié)果，母體亞臨床甲減新生兒圍生期監(jiān)護(hù)和新生兒呼吸窘迫綜合癥的發(fā)生率增加，對(duì)后代的腦發(fā)育亦有負(fù)面影響。薛海波等對(duì)38例孕早期亞臨床甲減（以TSH＞3.93mIU／L為切點(diǎn)）母親的子代進(jìn)行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)他們20～30月齡的智力評(píng)分及運(yùn)動(dòng)評(píng)分均比甲狀腺功能正常母親的子代明顯降低，且評(píng)分與孕期TSH水平呈負(fù)相關(guān)。這種現(xiàn)象在妊娠中期亞臨床甲減孕婦后代中亦可觀察到。提示在妊娠前半期進(jìn)行甲狀腺功能篩查具有重要臨床意義。
亞臨床甲減的診斷同樣依靠實(shí)驗(yàn)室檢查得出，血清TSH超過(guò)妊娠特異參考值的上限，血清FT4在正常范圍之內(nèi)可診斷?，F(xiàn)行指南推薦，對(duì)妊娠期亞臨床甲減伴T(mén)OPAb陽(yáng)性的孕婦進(jìn)行L－T4治療，可減少不良妊娠結(jié)局。但對(duì)TPOAb陰性的亞臨床甲減孕婦，因循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，既不反對(duì)，也不推薦L－T4治療。我國(guó)學(xué)者在使用L－T4對(duì)TPOAb陰性的亞臨床甲減孕婦進(jìn)行治療后發(fā)現(xiàn)，可維持其妊娠全程的TSH正常水平。應(yīng)用Bayley14～30Bayley嬰幼兒發(fā)育測(cè)量表對(duì)其14～30月齡后代進(jìn)行的智力和運(yùn)動(dòng)評(píng)估表明，經(jīng)L－T4治療孕婦后代的智力發(fā)育指數(shù)和運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)均高于未經(jīng)治療的亞臨床甲減并TPOAb陰性孕婦子代，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因L－T4不良反應(yīng)較少，作者認(rèn)為經(jīng)充分告知病情并經(jīng)患者同意后，可對(duì)TPOAb陰性的亞臨床甲減孕婦進(jìn)行替代治療，以獲得潛在的益處。
五、低T4血癥對(duì)妊娠的影響
低T4血癥在妊娠婦女中十分常見(jiàn)，其定義為血清TSH水平正常，F(xiàn)T4水平低于參考值范圍的第5或第10個(gè)百分位點(diǎn)，此時(shí)孕婦只能提供足夠的甲狀腺激素維持自身代謝，而不能提供充足的甲狀腺激素保證胎兒正常發(fā)育。指南發(fā)表了我國(guó)學(xué)者提出的不同試劑各孕期的FT4的第10百分位切點(diǎn)值，常用的羅氏試劑各孕期FT4參考值為14.07、10.54和9.99pmol／L，而拜耳試劑的參考值為12.70、11.70和10.30pmol／L。據(jù)此，可在臨床工作中更多地發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能異常。
關(guān)于比較TT4和FT4測(cè)定診斷低T4血癥優(yōu)劣性的問(wèn)題，一直存在爭(zhēng)論。TT4在血液中有99.97％與甲狀腺結(jié)合球蛋白結(jié)合，雖會(huì)受到雌激素、白蛋白等相關(guān)因素影響，但在各種測(cè)定方法之間均有可比性，比較穩(wěn)定；而FT4雖能準(zhǔn)確反映甲狀腺功能，由于在循環(huán)中含量極微，這就對(duì)檢測(cè)方法提出很高要求。30余年來(lái)一直使用的放射免疫法是經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)曲線求出的推測(cè)值，并非實(shí)際測(cè)得值，而化學(xué)發(fā)光免疫分析法在準(zhǔn)確性、精密度及試劑盒的有效期方面均優(yōu)于放射免疫法。若實(shí)驗(yàn)室條件不完善，妊娠期測(cè)定TT4更為準(zhǔn)確。非妊娠人群TT4正常范圍為50～150nmol／L，用于妊娠期甲狀腺疾病的診斷時(shí)需將參考值提高到原來(lái)的150％，國(guó)內(nèi)單忠艷教授推薦TT4以100noml／L為下限。
低T4血癥是否會(huì)像甲減及亞臨床甲減一樣，對(duì)后代大腦發(fā)育產(chǎn)生影響，Pop等觀察了碘充足地區(qū)母體低T4血癥和子代的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況，發(fā)現(xiàn)若孕12周時(shí)T4水平位于第10個(gè)百分位數(shù)以下，即使孕32周時(shí)恢復(fù)正常，也可導(dǎo)致10月齡的嬰兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育延遲。隨后他們進(jìn)行了為期3年的隨訪研究，發(fā)其現(xiàn)子代1歲和2歲時(shí)的表達(dá)及認(rèn)知能力均低于孕期FT4水平處于50～90百分位數(shù)之間的孕婦后代。
為了避免出生后喂養(yǎng)因素的干擾，一項(xiàng)生后3周的新生兒行為能力評(píng)估顯示，評(píng)分偏低的新生兒，其母多有孕12周時(shí)低T4血癥，但跟孕24周及32周時(shí)T4水平并無(wú)明顯相關(guān)。這亦間接證明，孕早期是胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，保證此期的胎兒甲狀腺激素供給十分重要。同樣，我國(guó)學(xué)者觀察到妊娠早、中期低T4血癥的孕婦，其子代20～30月齡時(shí)的智力評(píng)分和運(yùn)動(dòng)評(píng)分均低于對(duì)照組。
以上循證醫(yī)學(xué)依據(jù)表明，低T4血癥同甲減及亞臨床甲減一樣，會(huì)影響后代的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，同亞臨床甲減一樣，指南認(rèn)為目前缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，不推薦常規(guī)L－T4治療，需要更多的大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究來(lái)明確L－T4治療是否明確獲益。
六、單純甲狀腺自身抗體陽(yáng)性
習(xí)慣性流產(chǎn)發(fā)生于1％～2％的夫妻，造成習(xí)慣性流產(chǎn)的因素多種多樣，包括染色體異常、盆腔解剖異常、抗心磷脂抗體陽(yáng)性、內(nèi)分泌疾病（如未控制的糖尿病、高催乳素血癥及甲狀腺疾?。┑取＜谞钕俟δ苷５募谞钕僮陨砻庖郀顟B(tài)患者，其自然流產(chǎn)率為正常人群的2～5倍。在我國(guó)，適碘地區(qū)育齡婦女TPOAb與TgAb的陽(yáng)性率分別為9.8％和9.0％，妊娠早期約有10％～20％的孕婦單純TPOAb或TgAb陽(yáng)性而甲狀腺功能正常。
英國(guó)倫敦女王瑪麗大學(xué)5個(gè)分析了甲狀腺自身抗體與早產(chǎn)關(guān)系的研究，涉及對(duì)象12566例，結(jié)果提示甲狀腺自身抗體陽(yáng)性組早產(chǎn)發(fā)生率升高2倍，L－T4治療可以使早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減少69％。
一項(xiàng)不設(shè)盲的前瞻性研究顯示，自身免疫性甲狀腺疾病（autoimmuneinflammatoryythyroiddisease，AITD）母
親子代臍帶血中自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）增加30％，表達(dá)NK標(biāo)記的T細(xì)胞亞群亦增加，而炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子琢、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）－10、IL－12p70、干擾素γ（interferon－γ）及IL－1β均顯著下降。有學(xué)者提出，AITD導(dǎo)致不孕或流產(chǎn)增加的機(jī)制為T(mén)SH依賴(lài)性或TSH非依賴(lài)性。TSH非依賴(lài)性AITD即甲狀腺功能正常的甲狀腺自身免疫狀態(tài)，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的T細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量變化，使IL－4、IL－10及干擾素酌水平下降，多克隆B細(xì)胞活性在甲狀腺自身免疫狀態(tài)時(shí)升高2～3倍，NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性及遷徙性明顯增加，使子宮對(duì)免疫應(yīng)答和激素反應(yīng)能力增加40％，從而使甲狀腺自身抗體對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響。
在AITD對(duì)后代發(fā)育影響方面，國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)妊娠早期孕婦TPOAb滴度超過(guò)300IU／ml會(huì)對(duì)后代的智力發(fā)育和運(yùn)動(dòng)發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響，并且滴度越高，影響越嚴(yán)重。妊娠中期單純TPOAb陽(yáng)性亦會(huì)降低25～30月齡后代的智力評(píng)分和運(yùn)動(dòng)評(píng)分。有荷蘭學(xué)者通過(guò)語(yǔ)言發(fā)育調(diào)查以及對(duì)家長(zhǎng)對(duì)子女能力的評(píng)估報(bào)告來(lái)檢測(cè)其后代2.5歲時(shí)語(yǔ)言和非語(yǔ)言認(rèn)知能力。妊娠早期TPOAb滴度升高與兒童外顯問(wèn)題、注意力不集中和多動(dòng)癥相關(guān)，但未見(jiàn)明顯語(yǔ)言和非語(yǔ)言認(rèn)知能力損害。一項(xiàng)包括1529名妊娠婦女的臨床回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，妊娠晚期母體TPOAb滴度升高的后代中，聽(tīng)力缺陷的發(fā)病率明顯升高。
妊娠期單純性TPOAb陽(yáng)性已經(jīng)明確可以增加流產(chǎn)、早產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，且影響后代智力、語(yǔ)言、聽(tīng)力、運(yùn)動(dòng)等多方面發(fā)育，但由于缺乏干預(yù)治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，目前指南不推薦也不反對(duì)給予干預(yù)治療。
七、碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)妊娠期甲狀腺疾病的影響
碘是合成甲狀腺激素的重要原料，對(duì)胎兒腦組織神經(jīng)元遷移和髓鞘形成都至關(guān)重要。孕婦及乳母需要每天攝入250μg碘來(lái)保證胎兒發(fā)育和嬰兒的喂養(yǎng)。嚴(yán)重的碘缺乏會(huì)不僅導(dǎo)致母體和胎兒甲狀腺腫、流產(chǎn)率增加、死產(chǎn)及新生兒死亡率增加，更可造成后代不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)損害，如呆小癥。
動(dòng)物試驗(yàn)表明，輕度碘缺乏母鼠子代的FT4水平下降30％，生后7d海馬內(nèi)的BDNF和早期生長(zhǎng)應(yīng)答蛋白1（earlygrowthresponseprotein1）均顯著降低，生后40d海馬內(nèi)即早基因c－jun和c－fos表達(dá)降低，空間學(xué)習(xí)和記憶能力較正常母鼠子代有下降趨勢(shì)。推測(cè)孕期碘缺乏導(dǎo)致子代FT4水平降低，影響腦內(nèi)相關(guān)蛋白表達(dá)，損害其空間學(xué)習(xí)和記憶能力。
指南指出，即使妊娠期輕中度碘缺乏亦有可能導(dǎo)致后代的認(rèn)知功能損害，兒童注意力不集中及多動(dòng)癥發(fā)病率增加。已有研究顯示，輕中度碘缺乏地區(qū)母親在妊娠早期補(bǔ)碘可以改善后代的神經(jīng)發(fā)育。在碘充足地區(qū)，妊娠甲減亦會(huì)影響后代的IQ，降低其學(xué)習(xí)能力。
全球多個(gè)國(guó)家對(duì)妊娠碘營(yíng)養(yǎng)異常與妊娠甲狀腺疾病及后代智力關(guān)系進(jìn)行了流行病學(xué)調(diào)查，得出的結(jié)論與指南相似。比利時(shí)是一個(gè)輕度缺碘國(guó)家，該國(guó)學(xué)者調(diào)查了全國(guó)55個(gè)婦產(chǎn)中心，發(fā)現(xiàn)血清TSH升高的比例達(dá)到7.2％，包括6.8％亞臨床甲減和0.4％臨床甲減，在這些孕婦中，TPOAb陽(yáng)性比例達(dá)13.8％。血清TSH水平降低比例為4.1％，其中3.6％為亞臨床甲亢，0.5％為臨床甲亢。在總體人群中，單純甲狀腺自身抗體陽(yáng)性比例為4％，碘營(yíng)養(yǎng)充足的孕婦甲狀腺球蛋白水平較碘缺乏孕婦低，甲狀腺球蛋白＜20滋g／L是碘營(yíng)養(yǎng)充足的間接依據(jù)。
英國(guó)也是一個(gè)輕度缺碘國(guó)家，一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)比較了妊娠早期尿碘與尿肌酐比值水平和后代8歲時(shí)IQ及9歲時(shí)閱讀能力之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)語(yǔ)文智商、閱讀準(zhǔn)確度和閱讀理解能力評(píng)分位于第25個(gè)百分位點(diǎn)以?xún)?nèi)的后代，多數(shù)來(lái)自于妊娠早期尿碘／尿肌酐＜150μg／g的婦女，且在該組內(nèi)，以上評(píng)分與該比值成顯著負(fù)相關(guān)。提示妊娠早期碘營(yíng)養(yǎng)充足對(duì)后代智力發(fā)育非常重要，保證孕婦充足的碘攝入是一個(gè)重要的全球性的公眾健康問(wèn)題。
然而，日本學(xué)者的調(diào)查表明指南的推薦劑量似乎還不夠。他們檢測(cè)了563名甲狀腺自身抗體陰性的孕婦，以問(wèn)卷調(diào)查的形式推算，她們平均碘攝入量達(dá)到842……4μg／d，但隨著孕周增長(zhǎng)，碘需求量亦增加，仍有31.6％的孕婦整個(gè)孕期尿碘低于150μg／L。在實(shí)際臨床工作中，需要根據(jù)尿碘水平來(lái)指導(dǎo)碘攝入量的調(diào)整。
綜上所述，甲狀腺疾病在妊娠期十分常見(jiàn)。在所有妊娠期甲狀腺疾病中，甲減和亞臨床甲狀腺功能異常（包括亞臨床甲減、單純甲狀腺自身抗體陽(yáng)性和低T4血癥）均可增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，并且影響后代的身體發(fā)育和智力發(fā)育。妊娠早期碘營(yíng)養(yǎng)充足對(duì)后代智力發(fā)育亦非常重要，保證孕婦充足的碘攝入是一個(gè)全球性的公眾健康問(wèn)題。
選擇妊娠期特異性參考范圍診斷妊娠期甲狀腺疾病有利于避免漏診TSH輕度升高和FT4輕度降低的亞臨床甲狀腺功能異常孕婦。對(duì)妊娠期甲減、亞臨床甲減及亞臨床甲減伴T(mén)OPAb陽(yáng)性的孕婦進(jìn)行及時(shí)的L－T4治療，可減少不良妊娠結(jié)局，并逆轉(zhuǎn)子代的智力受損。對(duì)于單純性低T4血癥和單純性TPOAb陽(yáng)性孕婦接受L－T4治療是否明確受益，尚需更多大規(guī)模干預(yù)性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，雖然現(xiàn)行指南不推薦也不反對(duì)L－T4干預(yù)治療，但作者認(rèn)為，L－T4不良反應(yīng)較少，治療依從性佳，若經(jīng)過(guò)患者知情同意，干預(yù)治療可能獲得潛在的臨床益處。
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