目的

探討低劑量(1110MBq)131I在非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分化型甲狀腺癌(DTC)清除殘留甲狀腺組織(簡(jiǎn)稱清甲)的療效及其影響因素。

方法

回顧性分析2015年1月至2016年12月間183例非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移DTC患者資料，男48例、女135例，平均年齡(39.75±10.14)歲。首次清甲劑量為1110MBq，清甲后6～9個(gè)月行刺激性甲狀腺球蛋白(sTg)測(cè)定及診斷性全身顯像(Dx－WBS)，據(jù)結(jié)果分為清甲成功組與清甲未成功組。采用兩樣本t檢驗(yàn)或Mann－Whitneyu秩和檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間臨床病理資料比較，采用logistic回歸分析影響清甲療效的因素，利用受試者工作特征(ROC)曲線確定最佳界值。

結(jié)果

清甲成功組(組1)156例，清甲未成功組(組2)27例，總體清甲成功率為85.25%(156/183)。組1治療前中位促甲狀腺激素(TSH)明顯高于組2[137.94(124.21，150.00)與74.91(55.57,98.18)mU/L；u＝6.458，P<0.05]，而中位sTg低于組2[1.80(0.69，5.20)與22.30(4.49，32.20)μg/L；u＝－6.174，P<0.05]。多因素分析顯示，治療前TSH、sTg及T分期為影響清甲成功的獨(dú)立因素(比值比：0.357～0.944)。ROC曲線分析顯示，治療前TSH最佳界值為122.98mU/L，sTg最佳界值為13.78μg/L。

結(jié)論

低劑量清甲在低T分期及低sTg的非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移DTC患者更易獲得良好療效；治療前TSH高(>122.98mU/L)有助于提高患者的清甲成功率。

近年來，分化型甲狀腺癌(differentiatedthyroidcarcinoma，DTC)因發(fā)病率逐年升高而日益受到重視。DTC常規(guī)治療方案包括外科手術(shù)、131I治療、促甲狀腺激素(thyroidstimulatinghormone,TSH)抑制治療。選擇性131I治療作為重要的術(shù)后輔助治療，主要包括清除殘留甲狀腺組織(簡(jiǎn)稱清甲)及清除手術(shù)不能切除的DTC轉(zhuǎn)移灶(簡(jiǎn)稱清灶)，清甲旨在清除術(shù)后殘留正常甲狀腺組織(簡(jiǎn)稱殘甲)及潛在的微小病灶，并為治療后的長期隨訪提供便利。

目前依據(jù)《131I治療分化型甲狀腺癌指南(2014版)》[1]及2015年美國甲狀腺協(xié)會(huì)(AmericanThyroidAssociation,ATA)指南[2]，對(duì)中低?；颊咄扑]的131I清甲劑量為1110～3700MBq，但并未進(jìn)行適應(yīng)證患者的細(xì)化及針對(duì)性推薦。低劑量治療在達(dá)到治療目的的同時(shí)具有降低患者所受輻射劑量、減少不良反應(yīng)、減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、減少放射性廢物處理費(fèi)用等優(yōu)勢(shì)。本研究回顧分析本院1110MBq清甲治療的患者，采用《131I治療分化型甲狀腺癌指南(2014版)》[1]評(píng)估患者低劑量131I清甲療效并探究其影響因素，以期對(duì)非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移DTC患者低劑量清甲治療的選擇提供依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2015年1月至2016年12月在北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科就診的DTC清甲患者，共納入183例，男48例、女135例，年齡18～65(39.75±10.14)歲。首次清甲劑量為1110MBq；納入患者須符合以下全部標(biāo)準(zhǔn)：

(1)年齡>18歲；

(2)行DTC全切術(shù)或近全切術(shù)；

(3)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層為中低危或非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移高危者，且術(shù)后影像學(xué)實(shí)時(shí)評(píng)估無殘存、復(fù)發(fā)病灶及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；

(4)治療前后甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulinantibody，TgAb)≤115kU/L；

(5)隨診時(shí)間大于6個(gè)月，具備清甲治療前、后(6～9個(gè)月內(nèi))刺激性甲狀腺球蛋白(stimulatedthyroglobulin,sTg)、TgAb測(cè)定、超聲、診斷性全身顯像(diagnosticwholebodyscan,Dx－WBS)等影像學(xué)資料及數(shù)據(jù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

(1)TgAb>115kU/L(TgAb升高可導(dǎo)致Tg檢測(cè)結(jié)果失真，因此排除)；

(2)治療前sTg有可疑增高(>47.1μg/L)者；

(3)清甲治療后6～9個(gè)月內(nèi)未行sTg測(cè)定及Dx－WBS致結(jié)果無法判定者。

本研究經(jīng)本院科研倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(編號(hào)：S－K123)，患者均簽署知情同意書。

二、治療準(zhǔn)備

患者治療前均停服左旋甲狀腺素(levothyroxine，L－T4)并低碘飲食3～4周，清甲前測(cè)定TSH、sTg；當(dāng)TSH>30mU/L，一次性給予1110MBq131I治療劑量，治療后72h口服L－T4抑制治療，將TSH抑制在0.1mU/L以下。

三、全身顯像

所有患者于清甲后6～9個(gè)月停服L－T4并低碘飲食2～3周，其中33例需明確清甲前殘甲情況，行Dx－WBS(TSH>30mU/L時(shí)口服111MBq131I后48h顯像)。

四、清甲成功判斷標(biāo)準(zhǔn)及患者分組

患者131I清甲后6～9個(gè)月行sTg測(cè)定及Dx－WBS，sTg<1μg/L(無TgAb干擾下，即≤115kU/L)或Dx－WBS頸部無放射性濃聚灶為清甲成功；據(jù)此將患者分為清甲成功組與清甲未成功組。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，不符合正態(tài)分布者以M(P25，P75)表示。組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)或Mann－Whitneyu秩和檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)，采用logistic回歸分析影響清甲療效的因素；對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行受試者工作特征(receiveroperatingcharacteristic，ROC)曲線分析，計(jì)算曲線下面積及判斷清甲成功的界值，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

183例患者中，清甲后Dx－WBS示141例頸部無放射性濃聚灶，42例頸部見少量放射性分布。清甲成功156例，未成功27例，清甲成功率為85.25%(156/183)。2組患者資料比較見表1，其中清甲成功組治療前TSH明顯高于清甲未成功組(u＝6.458，P<0.05)，sTg低于清甲未成功組(u＝－6.174，P<0.05)；余指標(biāo)2組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

Logistic分析結(jié)果顯示，清甲前TSH[比值比(oddsratio，OR)及95%CI為0.944(0.916～0.973)]、sTg[OR(95%CI)為0.809(0.723～0.906)]及T分期[OR(95%CI)為0.357(0.176～0.722)]是影響清甲成功的獨(dú)立因素。ROC曲線分析表明，以TSH為122.98mU/L、sTg為13.78μg/L為界值時(shí)，可較好地區(qū)分清甲療效，對(duì)應(yīng)的靈敏度和特異性分別為77.8%和96.2%，66.7%和98.1%。

討論

131I治療已成為DTC術(shù)后治療的重要手段，但目前國內(nèi)外對(duì)于DTC清甲的治療劑量未達(dá)一致。Mallick等[3]及Schlumberger等[4]針對(duì)中低危DTC患者清甲治療劑量(1110與3700MBq)的隨機(jī)多中心前瞻性研究均顯示，低劑量與高劑量組清甲成功率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而Fallahi等[5]發(fā)現(xiàn)，1110MBq的清甲效果低于3700MBq；國內(nèi)研究[6,7]結(jié)論亦不一。這提示，采用低劑量可對(duì)部分患者達(dá)到與高劑量一樣的效果，但篩選適應(yīng)證人群是關(guān)鍵，本研究擬為低劑量清甲提供更細(xì)化的篩選標(biāo)準(zhǔn)。

本課題組前期研究[8,9]顯示：對(duì)于術(shù)后非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移高危DTC患者，如經(jīng)詳細(xì)評(píng)估無明顯殘余病灶且清甲前sTg水平較低(≤5μg/L)，1110與3700MBq的清甲成功率無明顯差異。這提示，依據(jù)術(shù)后病理復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層的劑量選擇并不完全合理，手術(shù)本身可有效降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，部分非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移高?；颊呒皶r(shí)降期后行低劑量清甲即可達(dá)到降低復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的目的。本研究顯示了在細(xì)化風(fēng)險(xiǎn)分層及治療前評(píng)估情況下，1110MBq用于非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移高危分層患者清甲的可行性。

本研究納入僅需清甲治療的非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性DTC，探討131I治療前評(píng)估中的病理、V－raf鼠肉瘤濾過性病毒致癌基因同源體B1(V－rafmurinesarcomaviraloncogenehomologB1,BRAF)及sTg、TSH等實(shí)時(shí)評(píng)估中的分子特征及激素水平與低劑量清甲療效間的關(guān)系，結(jié)果表明低劑量清甲可在該類患者中取得良好效果，總體清甲成功率達(dá)85.25%，與既往研究[6,8]結(jié)果相似。Logistic分析顯示，T分期、sTg、治療前TSH是影響清甲成功的主要因素。

Tg可作為監(jiān)測(cè)DTC腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)，也在131I治療評(píng)估中發(fā)揮重要作用[10,11]。清甲前sTg較低，提示術(shù)后殘甲較少，預(yù)示較低的復(fù)發(fā)率及預(yù)后良好[12,13]；高sTg則是預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及療效的靈敏指標(biāo)[14,15]，有助于及早發(fā)現(xiàn)常規(guī)影像學(xué)檢查無法篩查出的隱匿轉(zhuǎn)移病灶。因此，清甲前sTg在實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)評(píng)估、適時(shí)調(diào)整DTC分期和復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層，及時(shí)修訂后續(xù)治療和隨訪方案的作用引人關(guān)注。本課題組前期研究[15]提示清甲前sTg高(47.1μg/L)可用于預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)測(cè)靈敏度與特異性可達(dá)79.5%與88.9%，因此，本研究納入該界值輔助篩選病例。本研究中清甲未成功者治療前sTg明顯高于清甲成功組。Tg高可能是術(shù)后殘甲較多，也可能存在隱匿性轉(zhuǎn)移灶(如頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，只進(jìn)行低劑量清甲劑量不足，可能也是導(dǎo)致這部分患者清甲未成功的原因。本研究結(jié)果提示，sTg是影響低劑量131I治療效果的獨(dú)立因素，以界值13.78μg/L進(jìn)行判斷有助于篩選出更能從低劑量清甲中獲益的患者。

TSH能刺激細(xì)胞膜上的鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)增強(qiáng)[16]，TSH增高會(huì)進(jìn)一步激活其表達(dá)，使殘甲及病灶更充分?jǐn)z131I，從而增強(qiáng)療效。本課題組前期研究[17]表明，對(duì)于TSH為90～120mU/L的患者，131I清甲療效明顯高于其他TSH水平者。本研究發(fā)現(xiàn)，TSH是影響清甲療效的重要因素，清甲未成功組TSH明顯低于清甲成功組；高TSH(>122.98mU/L)更有助于提高清甲療效。這為131I治療時(shí)機(jī)的選擇提供了循證依據(jù)，也提示TSH>30mU/L[1,2]這一界值可能不足以保證清甲療效。

綜上，對(duì)于非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的成年DTC患者，低劑量131I治療前應(yīng)細(xì)化其治療前評(píng)估，低T分期、低sTg(<13.78μg/L)者可通過低劑量清甲獲益，而高TSH(>122.98mU/L)則更有助于提高清甲療效。