在哺乳動物中，甲狀腺激素對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育尤為重要，孕期數(shù)月的甲狀腺功能不足可以導(dǎo)致不可逆腦損傷。這也是許多國家開展先天性甲狀腺功能減退篩查的原因。甲狀腺激素對于正常妊娠同樣很重要，母體的甲狀腺疾病會大大增加妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，如流產(chǎn)，并可危及兒童將來的健康。孕期Graves'病（GD）如治療不當(dāng)甚至可能危及孕婦和胎兒生命。

1、妊娠對GD患病率的影響

GD系育齡期女性甲狀腺功能亢進(jìn)（簡稱甲亢）的最常見的病因。GD的致病原因主要系體內(nèi)含有針對TSH受體（TSHR）的抗體（TRAb），該抗體存在于90%以上的GD患者中，其可以模擬TSH的作用與TSHR結(jié)合，發(fā)揮與TSH類似作用，引起GD特征性臨床表現(xiàn)。

一項(xiàng)來自丹麥的研究顯示[1]，孕期和圍孕期甲亢的患病率波動較大（見圖1），在早孕期，妊娠可加重甲亢，產(chǎn)后（尤其在產(chǎn)后3個(gè)月~18個(gè)月）甲亢常常復(fù)發(fā)或加重。大部分妊娠伴GD患者在孕后半程開始緩解。早孕期甲亢加重可能與高滴度的人絨毛膜促性腺激素（hCG）水平有關(guān)；同時(shí)，高h(yuǎn)CG水平作用下可能使早孕期未被診斷的亞臨床甲亢進(jìn)展為顯性甲亢。由于未經(jīng)治療的甲亢可能使妊娠復(fù)雜化，建議甲亢患者推遲妊娠，直至治療后甲狀腺功能正常穩(wěn)定再備孕。

2、妊娠期甲狀腺功能的變化

國內(nèi)和國外指南均推薦，妊娠期甲狀腺疾病的診治需采用妊娠3個(gè)期方法特異的參考值范圍。TSH通常是反映甲狀腺功能的最敏感指標(biāo)，如TSH低于正常，則繼續(xù)檢測總T4/游離T4和總T3/游離T3。T3和T4輕微的變化常導(dǎo)致TSH更明顯的變化，這種變化依賴于正常的甲狀腺-垂體的反饋。而早孕期甲狀腺生理發(fā)生變化，尤其是新形成的子宮-胎盤單元通過以下機(jī)制干擾甲狀腺-垂體軸功能，使得孕期甲狀腺功能的評估不同于普通成人：

（1）Ⅲ型脫碘酶（DIO3）活性增高[2]：胚囊植入后（孕4周左右），發(fā)展中的胎盤和子宮壁的DIO3活性明顯增高，使T4更多地轉(zhuǎn)化為無活性的rT3，使得通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的T3、T4減少，為了代償增高DIO3活性，母體需要產(chǎn)生更多甲狀腺激素，這也使得部分妊娠前維持甲功正常的婦女在早孕期需要增加左旋甲狀腺素片的劑量可達(dá)50%左右。

（2）hCG增高：妊娠初期胎盤分泌大量hCG，在8周~10周達(dá)到高峰。hCG與TSH結(jié)構(gòu)相似，具有微弱的TSHR激動作用，能夠刺激甲狀腺分泌過多甲狀腺激素，抑制TSH分泌,使血清TSH水平降低。在孕7周后，高h(yuǎn)CG對TSH的抑制作用明顯超過DIO3的效應(yīng)，導(dǎo)致TSH中位數(shù)、參考上限和下限均開始下降，故應(yīng)建立“妊娠特異性”參考值范圍。然而，在孕第1期TSH每周均有變化（見圖2）。建議在未建立“妊娠特異性參考范圍”的地區(qū)，孕6周前可以采用非孕期TSH參考范圍；孕9周~12周，TSH參考下限接近0.1mIU/L（孕10周~11周甚至可低于0.1mIU/L）。而孕第2和第3期，TSH參考下限仍可以采用非孕期TSH參考下限。孕9周~12周，游離T4參考范圍較非妊娠婦女輕度增高（5%左右）。在孕第2期，尤其是孕第3期，游離T4低于非妊娠婦女參考范圍。

（3）甲狀腺激素結(jié)合球蛋白（TBG）增高：孕期由于雌激素水平的增高，甲狀腺激素結(jié)合球蛋白水平增高，孕7周~16周，TBG逐漸增高達(dá)翻倍，導(dǎo)致循環(huán)中總T3和T4水平增高達(dá)50%。在實(shí)踐中，在孕7周~16周之間，總T3和T4每周增加5%，16周時(shí)增加達(dá)50%，此水平維持至孕期結(jié)束[4]。TBG增加也是導(dǎo)致部分甲減婦女孕期需要增加左旋甲狀腺激素劑量的因素之一。

3、妊娠期甲亢的診斷

如上所述，孕期無論是TSH還是T4的參考范圍都是動態(tài)變化的，且常常缺少妊娠期和方法特異的參考范圍，使得孕期甲亢的診斷常常面臨挑戰(zhàn)。如血TSH低于妊娠期及方法特異的參考范圍下限,而血FT4處于妊娠期及方法特異的參考范圍內(nèi),提示亞臨床型甲狀腺毒癥；如血TSH低于妊娠期及方法特異的參考范圍下限,血FT4高于妊娠期及方法特異的特異參考值上限,提示已出現(xiàn)臨床甲狀腺毒癥。

妊娠期甲狀腺毒癥的常見病因?yàn)镚D，約占85%，少見病因包括妊娠甲亢綜合征（SGH）等。如果孕婦出現(xiàn)甲亢的典型臨床表現(xiàn)和生化異常，則需要考慮妊娠合并GD。二者的區(qū)別在于前者存在自身免疫反應(yīng)的臨床證據(jù)、合并甲狀腺腫大、突眼及TRAb陽性（少部分患者可陰性）。后者常常伴有嘔吐、血hCG升高明顯（可超過180000U/L）以及TRAb陰性，發(fā)生在妊娠前半程。因此，根據(jù)甲狀腺功能檢測確定為妊娠期甲狀腺毒癥后，還需根據(jù)病史、有無甲狀腺腫大、有無突眼及甲狀腺自身抗體檢測結(jié)果等,排除SGH后,妊娠合并GD甲亢的診斷才可以成立。如對孕早期生化診斷甲亢有疑問，可先選擇觀察、復(fù)查甲狀腺功能，而不用抗甲狀腺藥物。在美國一項(xiàng)對25765例早孕婦女篩查甲狀腺功能不全的研究中，發(fā)現(xiàn)生化診斷亞臨床甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥與不良妊娠結(jié)局之間并無關(guān)聯(lián)，這類患者無需ATD治療[5]。

4、妊娠期甲亢的治療

妊娠期甲亢首選抗甲狀腺藥物（ATD）治療。如何合理應(yīng)用ATD治療妊娠甲亢一直是頗具爭議的一個(gè)問題。目前沒有證據(jù)表明對亞臨床甲亢的治療能夠改善妊娠結(jié)局,且對其治療可能對胎兒造成不利影響,因此國內(nèi)外指南均不推薦給予治療[6-7]。對于有明顯心悸等高代謝癥狀者,可給予β受體阻滯劑（如普萘洛爾）口服以緩解癥狀，但一般療程不宜超過6周,以免發(fā)生胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、心動過緩、新生兒低血糖[8]。

因ATD在母體內(nèi)也會通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，增加了胎兒患甲狀腺功能減退和其他異常的風(fēng)險(xiǎn)，故妊娠合并甲亢若需ATD治療，在用藥的選擇上需謹(jǐn)慎。ATD主要包括硫脲類和咪唑類，前者主要是丙基硫氧嘧啶（PTU），后者包括甲巰咪唑（MMI和CMZ），二者均可通過胎盤屏障。二者最主要的副作用是粒細(xì)胞減少癥和肝功能受損。事實(shí)證明，在美國，PTU是導(dǎo)致藥物性肝衰竭需接受肝移植的第三大常見原因[9]。國內(nèi)外臨床指南均提出僅在少數(shù)情況下首選PTU治療甲亢，其一即為早孕[7,10]。

PTU和MMI均可通過胎盤屏障，關(guān)于二者通過胎盤屏障的能力尚無定論。一般認(rèn)為，PTU胎盤通過率較MMI更低，可能與PTU較MMI在生理PH下能更廣泛結(jié)合白蛋白而相對不易通過胎盤屏障[11]，但也有研究顯示二者的胎盤通過率是相近的[12]，從這一角度提示，對ATD的選擇更應(yīng)該關(guān)注其致畸作用，衡量其他不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度。

孕期ATD治療的孕婦后代出生時(shí)畸形的發(fā)生率達(dá)2%～3%,2歲時(shí)可檢測到的出生缺陷接近6%，MMI通常被認(rèn)為具有更強(qiáng)的致畸作用。目前，服用MMI治療的甲亢孕婦的后代出現(xiàn)頭皮缺損等畸形的報(bào)道相繼增多,嚴(yán)重者稱甲巰咪唑相關(guān)胚胎病[13-14]。來自日本和丹麥的多項(xiàng)研究顯示[15-18]，MMI/CMZ所致畸形發(fā)生率較預(yù)期要高，在孕6周~10周服用MMI/CMZ的婦女后代中出生缺陷比例高達(dá)1/30,發(fā)生率最高的系各種類型腹壁缺陷，其次是先天性皮膚缺損（頭皮缺損）、消化系統(tǒng)（食道和其他閉鎖）、眼部、尿路畸形、呼吸道（choanal閉鎖）和循環(huán)缺損（心臟室間隔缺損）（見圖3）。丹麥的大樣本研究中同樣觀察到PTU暴露引起的畸形（1/40，見圖3），與PTU暴露相關(guān)的畸形主要包括顏面和頸部畸形（耳前竇和囊腫），泌尿系畸形（全部發(fā)生于男孩,且主要為腎盂積水），提示早孕期使用PTU治療也可引起后代發(fā)育缺陷。盡管PTU暴露明顯輕于MMI/CMZ暴露所致畸形,但是多數(shù)患兒仍需接受手術(shù)治療。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),甲亢孕婦在早孕期間常規(guī)從口服MMI/CMZ轉(zhuǎn)換為PTU治療,其中仍有8.7%兒童存在出生缺陷，即未顯示這種藥物更換可預(yù)防出生缺陷的發(fā)生。而且與MMI相關(guān)的發(fā)育缺陷僅見于母親在妊娠7周之后才將MMI/CMZ更換為PTU者,與PTU相關(guān)的發(fā)育缺陷見于母親在妊娠6周時(shí)開始服用PTU者，提示ATD暴露風(fēng)險(xiǎn)的主要時(shí)期是孕6周～10周，即胎兒器官形成期，同樣也是其他致畸藥物的主要危險(xiǎn)期。因此他們推薦，如果婦女在孕6周前停用ATD治療，后代發(fā)生先天性缺陷的風(fēng)險(xiǎn)可以降到最低。

由于未經(jīng)治療的甲狀腺功能亢進(jìn)可能嚴(yán)重影響孕婦的健康，并可能導(dǎo)致胎兒死亡。因此，妊娠期間顯性的甲狀腺功能亢進(jìn)癥應(yīng)予以治療，妊娠早期不應(yīng)普遍禁止使用ATD。但是選擇更合適的治療策略是必要的。

5、孕前咨詢

基于減少ATD相關(guān)出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)及程度需要，應(yīng)書面告知接受ATD治療的育齡期女性一旦月經(jīng)出現(xiàn)推遲,應(yīng)最晚在1周內(nèi)進(jìn)行妊娠試驗(yàn)檢查,一旦妊娠試驗(yàn)陽性,需及時(shí)就診接受甲狀腺醫(yī)生指導(dǎo)。

而醫(yī)生應(yīng)根據(jù)：（1）最近的甲狀腺功能測試和TRAb測量的結(jié)果；（2）需要的ATD劑量;（3）臨床狀況，評估是否可在妊娠第5周停用ATD。應(yīng)盡量限制在胎兒器官發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期即妊娠6周~10周這一時(shí)期使用ATD。如之前ATD治療已超過6個(gè)月~12個(gè)月,且最近甲功檢測已正常,通常在妊娠6周~10周停服ATD而僅密切觀察（建議在孕前三個(gè)月進(jìn)行每周一次的甲功檢查）。如因顯性甲亢，需起始或不能停服ATD,在孕早期應(yīng)予PTU口服，因?yàn)镻TU所致出生缺陷相對較輕。人群中ATD使用所致粒細(xì)胞減少和出生缺陷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，遠(yuǎn)高于肝功能衰竭。如果只關(guān)注妊娠期使用ATD的副作用，出生缺陷的發(fā)生頻率比其他類型的嚴(yán)重副作用高出75倍左右（見圖4）[19]。對于擬妊娠婦女，推薦在妊娠前停用MMI更換為PTU治療。對于年輕女性患有嚴(yán)重GD者,也可考慮手術(shù)治療。

孕期ATD停用后甲亢復(fù)發(fā)常見于以下患者：ATD起始治療<6月、TSH抑制、T3水平相對較高、TRAb滴度高、甲狀腺明顯腫大、活動性眼病及合并其他提示甲亢活動的體征。這類患者如懷孕，應(yīng)在孕早期將MMI/CMZ更換為PTU治療（孕5周開始），劑量更換比例為1∶20[如200mgPTU（100mg一日兩次）替換10mgMMI一日一次][20]。

6、胎兒甲亢和甲減

胎兒甲狀腺自孕10周~12周開始有聚碘功能，然而，在懷孕前半程胎兒的甲狀腺激素幾乎全部來自母體。TSH受體刺激性抗體（TSI）可以通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，引起胎兒在孕20周左右（嚴(yán)重的病例中可更早）出現(xiàn)甲亢[21]。原則上，母體如為甲亢，則胎兒亦為甲亢，治療母體甲亢的ATD亦可以通過胎盤從而治療胎兒甲亢。然而，當(dāng)ATD能夠控制母體甲功正常時(shí)胎兒常常被過度治療而導(dǎo)致胎兒甲減[22]。因此孕期母體使用ATD劑量應(yīng)盡可能低，維持TSH低于參考范圍低限。ATD+左旋甲狀腺素（阻斷+替代）的治療方案的原則系利用相對過量的ATD控制甲亢，為了維持甲狀腺功能正常，常常加用左旋甲狀腺素。如用于孕期甲亢的治療，相對高劑量的ATD可能導(dǎo)致胎兒嚴(yán)重甲減，故不適合于孕期。

GD的孕婦的胎兒尚需考慮其他情況：一是孕婦處于甲亢活動期，孕期一直接受ATD治療，可能出現(xiàn)新生兒甲亢。如孕晚期TRAb高于正常上限3倍以上則新生兒甲亢的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[23]。另一方面，孕前甲亢控制或孕晚期甲亢緩解的患者出現(xiàn)產(chǎn)后甲亢復(fù)發(fā)。產(chǎn)后甲亢復(fù)發(fā)需與產(chǎn)后甲狀腺炎相鑒別，后者引起的嚴(yán)重甲狀腺毒癥常發(fā)生在產(chǎn)后3月內(nèi)，并且甲狀腺毒癥狀態(tài)很快被甲狀腺機(jī)能減退代替。而GD常常在生育3月后出現(xiàn)，可伴隨眼部癥狀，TRAb陽性，血清T3較T4增高更明顯，B超常常提示甲狀腺血流豐富，由此可與產(chǎn)后甲狀腺炎導(dǎo)致的甲狀腺毒癥相鑒別。

總之，足量的甲狀腺素對于正常妊娠非常重要。對年輕女性進(jìn)行GD治療時(shí)都應(yīng)考慮將來懷孕的可能性。接受ATD治療的婦女，應(yīng)盡早確認(rèn)妊娠診斷，如果確診為妊娠，應(yīng)立即與負(fù)責(zé)甲狀腺治療的醫(yī)師聯(lián)系。妊娠期繼續(xù)/停止ATD的計(jì)劃應(yīng)該在妊娠第5周進(jìn)行。治療醫(yī)師有責(zé)任對患者進(jìn)行相應(yīng)的教育，并在接診一名新的ATD治療GD孕婦時(shí)能做出是否可停用ATD的決定。