通過既往前瞻觀察性研究,目前人們能夠得到比較明確的結(jié)論是,妊娠期亞臨床甲減對后代智力、運動能力、孤獨癥、自閉癥以及其他精神疾病會產(chǎn)生負面的影響。但是,對于亞臨床甲減的妊娠婦女,給予藥物治療干預后能否改善對后代的影響?單教授坦言,從目前來看,這方面研究最具有代表性的,也是僅有的兩個大型的國際多中心臨床研究都存在一些爭議。
一、CATS研究
2012年,在英國和意大利兩個國家三個地區(qū)開展的CATS研究結(jié)果公布。CATS研究入選的對象為妊娠周數(shù)小于16周的婦女,篩查了2萬多例婦女。篩查出亞臨床甲減之后,一組給予干預治療,LT4的劑量是150ug,另外一組僅給予受試者采集血液標本,但不進行測定,分娩后再測定甲狀腺功能,對比兩組的后代在3歲~3.5歲之間的智力變化。
研究發(fā)現(xiàn),后代整體的IQ評分兩組之間是沒有差異的。也就是說,對妊娠16周之內(nèi)的婦女進行甲狀腺功能的篩查后,存在亞臨床甲減的婦女進行治療干預并不能改善子代智力狀況。
單教授在采訪中分析,這個研究存在一定的問題:第一,它干預的平均孕周為12周±3天,這已經(jīng)超過了妊娠早期的范疇;第二,它給予的LT4的劑量是很高的,LT4會通過胎盤屏障影響胎兒的下丘腦和垂體,造成胎兒或新生兒的中樞性甲減;第三,它入組的亞臨床甲減患者的病情都比較輕,以TSH>2.5mIU/l為截斷值進行入組,所以得到了陰性結(jié)果。
二、今年NIH研究
另外一個大型研究是今年3月份發(fā)表在NEJM的研究,是NIH資助的美國研究。該研究對孕8~20周的婦女進行篩選,分成兩組。一組是亞臨床甲減,TSH>4.0mIU/L,另一組是低T4血癥。兩組的干預措施均為LT4干預和安慰劑對照。然后看子代在5歲的智力。這個設計非常嚴謹:第一,TSH水平比CATS研究高,是妊娠特異性的參考范圍;第二,在整個妊娠過程中監(jiān)測的非常頻繁,一個月就監(jiān)測一次;第三,LT4干預的起始劑量是分層的。
但它存在的一個問題是LT4的干預時間是在16周~17周之間,比CATS研究更晚。
為什么干預時間晚了就不行呢?主要的原因是甲狀腺激素會影響到胎兒的腦發(fā)育。
胎兒的腦發(fā)育分成幾個階段,主要是在妊娠早期12周之前。胎兒的腦發(fā)育主要是神經(jīng)元的形成和遷移,還有海馬細胞的形成和遷移。這是最關鍵的時期,我們叫做胎兒腦發(fā)育的窗口期。因為胎兒的甲狀腺是在12周之后才開始發(fā)育建立,所以這一時期影響胎兒發(fā)育的甲狀腺激素完全來自于母體。
12周之后胎兒甲狀腺開始合成和分泌甲狀腺激素,但合成的甲狀腺激素含量不足以滿足胎兒自身的需求。所以,在妊娠12-20周之間影響胎兒腦發(fā)育的甲狀腺激素主要來自于母體。
因此,在妊娠20周之前,母體的甲狀腺激素水平對胎兒的腦發(fā)育至關重要,尤其是在妊娠12周之前。但是我們看這兩個研究,都是在孕12周之后進行干預。
單教授總結(jié)說,“我們目前缺乏一些妊娠12周之前進行干預的證據(jù),比如妊娠8周給予干預是否能夠改善后代的智力。”
另外,CATS研究和NIH研究還存在的一個問題是采用安慰劑和LT4進行對比,都是在亞臨床甲減的女性中進行的,它們沒有和正常妊娠女性進行對照。只有通過三組之間的對照才能得出更加可信的結(jié)論。
單教授團隊在這個方面進行了一個小規(guī)模的干預性研究,發(fā)現(xiàn)在妊娠8周之前給予LT4的干預是可以改善胎兒智力的,并且干預的標準是妊娠期特異性的參考范圍上限,在妊娠早期是3.93mIU/l,非常接近于4mIU/l。只有對這類人群在妊娠早期給予干預后才能改善后代的智力。
三、做臨床研究,真的太不容易
采訪末尾,單忠艷教授向記者“吐槽”了關于自己做妊娠期甲狀腺疾病相關臨床研究遇到的困難。
2014年,單教授團隊承擔了一個“十二·五”課題支撐項目,主要研究妊娠早期的婦女亞臨床甲減給予LT4干預后對后代智力的影響。
目前,該研究已經(jīng)完成了7000多例妊娠8周之前婦女的招募并進行了干預,現(xiàn)在正在做有關后代智力的評估。對于擬妊娠婦女,也已經(jīng)完成7000例的招募,現(xiàn)在正在做擬妊娠的婦女的干預后子代的智力觀察,需要漫長時間的等待。
單教授坦言,在這過程中,研究進展并不是很順利,主要有以下幾方面原因:
第一,遵從試驗治療的依從性較差。我國從2005年開始做妊娠婦女的疾病對后代智力發(fā)育及并發(fā)癥影響的研究,做了很多的宣傳。特別是2012年我們又出版了有關妊娠期及產(chǎn)后甲狀腺疾病的指南,在全國婦產(chǎn)科學界、內(nèi)分泌學界及婦幼保健系統(tǒng)產(chǎn)生了很大的影響。現(xiàn)在隨著科技的發(fā)展和網(wǎng)絡的便捷,越來越多的人通過上網(wǎng)后就可以知道TSH大于2.5mIU/L對妊娠的影響,自己很積極地開始干預。
單教授有點無奈地說:“10年前,我們做妊娠婦女的干預研究,給妊娠婦女做了很多的思想工作,動員她們用LT4干預,因為中國人的傳統(tǒng)觀念是妊娠期不要吃藥,所以過去干預的少,對照的多。但是現(xiàn)在就不同了,現(xiàn)在我們給研究對象不進行干預會比較困難,她們會自己進行干預,這樣的話依從性就會比較差。”
第二,隨訪時間太長。研究的計劃是,從妊娠早期開始干預,整個孕期進行全程監(jiān)測,再觀察后代從1歲到3歲的智力發(fā)育,這個實驗的周期太長。
第三,擬妊娠患者組的觀察時間更長,干預人群有限。雖然研究招募了近8000例擬妊娠婦女,但其實她們真正受孕的比例還是很少的,占20%左右。研究團隊要對這20%的人群進行干預后進行多年的隨訪、觀察,實際能夠滿足入組條件的整體病例非常少。
因此,單教授認為,要做好臨床研究,還需要以下“天時地利人和”的三大因素:“第一,我們得到政府比如衛(wèi)計委或科技部的重視,像NIH一樣有滾動性的支持。我也希望從國家層面能夠有更多的資金投入到妊娠期甲狀腺疾病的項目中。只有足夠的經(jīng)費支持,我們才能得到成果。第二,我們要有多學科的合作,這個合作不僅僅是內(nèi)分泌科和婦產(chǎn)科,還應有婦幼保健系統(tǒng)進行合作。第三,我們希望通過科普來提高民眾對這方面正確的認識。所以,媒體的正確引導和支持是很重要的。
任何一個環(huán)節(jié)出問題的話,都會影響整個項目的進行,最終也只是做一個小樣本的研究,就不能像英國和美國那樣得出很有說服力的結(jié)論。”
奧氮平用于治療精神分裂癥。初始治療有效的患者,奧氮平在維持治療期間能夠保持基臨床效果。奧氮平用于治療、重度躁狂發(fā)作。對奧氮平治療有效的躁狂發(fā)作患者,奧氮平可用于預防雙相情感障礙的復發(fā)。
健客價: ¥1021.哮喘:本品適用于需要聯(lián)合應用吸入皮質(zhì)激素和長效β2一受體激動劑的哮喘病人的常規(guī)治療,吸入皮質(zhì)激素和“按需”使用短效β2一受體激動劑不能很好地控制癥狀的患者,或應用吸入皮質(zhì)激素和長效β2一受體激動劑,癥狀已得到良好控制的患者。 2.慢性阻塞性肺?。–OPD):針對患有COPD(FEV1≤預計正常值的50%)和伴有病情反復發(fā)作惡化的患者進行對癥治療,這些患者盡管長期規(guī)范的使用長效的支氣管擴
健客價: ¥234在決定使用本品前,應仔細考慮本品和其他治療選擇的潛在利益和風險。根據(jù)每例患者的治療目標,在最短治療時間內(nèi)使用最低有效劑量(見[注意事項]-警告)。 (1)用于緩解骨關節(jié)炎的癥狀和體征。 (2)用于緩解成人類風濕關節(jié)炎的癥狀和體征。 (3)用于治療成人急性疼痛。(見[臨床試驗])
健客價: ¥45.8奧氮平用于治療精神分裂癥。初始治療有效的患者,奧氮平在維持治療期間能夠保持基臨床效果。奧氮平用于治療、重度躁狂發(fā)作。對奧氮平治療有效的躁狂發(fā)作患者,奧氮平可用于預防雙相情感障礙的復發(fā)。
健客價: ¥124適用于痛風患者高尿酸血癥的長期治療,不推薦用于無臨床癥狀高尿酸血癥。
健客價: ¥139補肝腎,益氣活血。用于乙型肝炎,辨證屬于肝腎兩虛證候。臨床表現(xiàn)為:肝區(qū)隱痛不適,全身乏力,腰膝酸軟,氣短心悸,自汗,頭暈、納少,舌淡脈弱。
健客價: ¥20用于巨幼紅細胞性貧血,營養(yǎng)不良性貧血、妊娠期貧血、多發(fā)性神經(jīng)炎、神經(jīng)根炎、三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、神經(jīng)麻痹。也可用于營養(yǎng)性疾患以及放射線和藥物引起的白細胞減少癥的輔助治療。
健客價: ¥8治療肝硬化前和肝硬化所致肝內(nèi)膽汁郁積;治療妊娠期肝內(nèi)膽汁郁積。
健客價: ¥1791.各種原因引起的葉酸缺乏及葉酸缺乏所致的巨幼紅細胞貧血。 2.妊娠期、哺乳期婦女預防給藥。 3.慢性溶血性貧血所致的葉酸缺乏。
健客價: ¥14.5本品為非甾體抗炎藥。臨床可用于下列情況。1. 鎮(zhèn)痛、解熱:可緩解輕度或中度的疼痛,如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛及月經(jīng)痛,也用于感冒和流感等退熱。本品僅能緩解癥狀,不能治療引起疼痛和發(fā)熱的病因,故需同時應用其他藥物對病因進行治療。2. 抗炎、抗風濕:為治療風濕熱的常用藥物,用藥后可解熱、使關節(jié)癥狀好轉(zhuǎn)并使血沉下降,但不能去除風濕熱的基本病理改變,也不能治療和預防心臟損害及其他合并癥。3.關節(jié)炎:除風
健客價: ¥3.5通腑降濁、健脾利濕、活血化瘀。在臨床上尿毒清顆粒主要用于慢性腎功能衰竭,氮質(zhì)血癥期和尿毒癥早期、中醫(yī)辨證屬脾虛濕濁癥和脾虛血瘀癥者。尿毒清顆??山档图◆⒛蛩氐?,穩(wěn)定腎功能,延緩透析時間;另外尿毒清顆粒對改善腎性貧血,提高 血鈣、降低血磷也有一定的作用。
健客價: ¥56.9清熱解毒,疏肝利膽。用于乙型肝炎,辯證屬于肝膽濕熱內(nèi)蘊者臨床表現(xiàn)為:肝區(qū)熱痛,全身乏力,口苦咽干,頭暈耳鳴或面紅耳赤,心煩易怒,大便干結(jié),小便少而黃,舌苔黃膩,脈滑數(shù)或弦數(shù)。
健客價: ¥18補肝腎,益氣活血。用于乙型肝炎,辨證屬于肝腎兩虛證候。臨床表現(xiàn)為: 肝區(qū)隱痛不適,全身乏力,腰膝酸軟,氣短心悸,自汗,頭暈,納少,舌淡,脈弱。
健客價: ¥17臨床可用于輔助治療抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染(如帶狀皰疹,流行性乙型腦炎,白色念珠菌感染,病毒性心肌炎等);對惡性腫瘤可作為輔助治療劑;免疫缺陷病(如濕疹,血小板減少,多次感染綜合癥及慢性皮膚粘膜真菌病有一定的療效)。
健客價: ¥15本品為免疫增強劑,適用于細胞免疫功能低下的臨床患者: 1.上下呼吸道反復感染(咽炎、氣管炎、支氣管炎、扁桃體炎); 2.耳鼻吼科反復感染(鼻炎、鼻竇炎耳炎、咽炎扁桃體炎); 3.泌尿系統(tǒng)反復感染 4.婦科感染 用以減少急性發(fā)作的次數(shù),縮短病程,減輕發(fā)作的程度;本品也可作為急性感染時抗生素的輔助用藥。
健客價: ¥22用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽性癥狀(如幻覺、幻想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如反應遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語)。也可減輕與精神分裂癥有關的情感癥狀(如:抑郁、負罪感、焦慮)。 對于急性期治療有效的患者,在維持期治療中,維思通可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。
健客價: ¥23臨床可用于輔助治療某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染(如帶狀皰疹,流行性乙型腦炎,白色念珠菌感染,病毒性心肌炎等;對惡性腫瘤可作為輔助治療劑;免疫缺陷病(如濕疹、血小板減少、多次感染綜合征及
健客價: ¥14用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽性癥狀(如:幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如:反應遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語)。也可減輕與精神分裂癥有關的情感癥狀(如抑郁、負罪感、焦慮)。對于急性期治療有效的患者,在維持期治療中,本品可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。
健客價: ¥39⑴各種原因引起的葉酸缺乏及葉酸缺乏所致的巨幼紅細胞貧血;⑵妊娠期、哺乳期婦女預防給藥;⑶ 慢性溶血性貧血所致的葉酸缺乏。
健客價: ¥181.用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽性癥狀(如幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如反應遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語)。也可減輕與精神分裂癥有關的情感癥狀(如:抑郁、負罪感、焦慮)。對于急性期治療有效的患者,在維持期治療中,本品可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效。 2.可用于治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作,其表現(xiàn)為情緒高漲、夸大或易激惹、自我評價過高、睡眠要求減
健客價: ¥58用于妊娠期和哺乳期婦女對維生素、礦物質(zhì)和微量元素的額外需求;并預防妊娠期因缺鐵和葉酸所致的貧血。
健客價: ¥228奧氮平用于治療精神分裂癥。 初始治療有效的患者,奧氮平在維持治療期間能夠保持基臨床效果。 奧氮平用于治療、重度躁狂發(fā)作。 對奧氮平治療有效的躁狂發(fā)作患者,奧氮平可用于預防雙相情感障礙的復發(fā)。
健客價: ¥630臨床可用于輔助治療某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內(nèi)感染(如帶狀皰疹,流行性乙型腦炎,白色念珠菌感染,病毒性心肌炎等;對惡性腫瘤可作為輔助治療劑;免疫缺陷病(如濕疹、血小板減少、多次感染綜合征及慢性皮膚粘膜真菌病有一定療效)。
健客價: ¥8.5解毒,消腫,止痛。臨床主要用于中、晚期腫瘤的治療,亦可用于慢性乙型肝炎等癥。
健客價: ¥320