有著60多年歷史的抗甲狀腺藥物（AntithyroidDrugs，ATD），是治療甲狀腺功能亢進癥的重要武器之一，國內(nèi)常用甲巰咪唑（MMI）或丙基硫氧嘧啶（PTU）。

雖說ATD整體上是安全的，但用藥時大家都會小心翼翼，因為其不良反應(yīng)較多，嚴重者甚至致命。一項系統(tǒng)回顧研究納入667例接受ATD治療的Graves病患者，發(fā)現(xiàn)13%的患者發(fā)生過不良反應(yīng)。ATD的不良反應(yīng)可分為皮膚變態(tài)反應(yīng)型、粒細胞減少型、肝損害型、小血管炎型以及罕見型。

ATD治療甲亢的路途漫漫，應(yīng)對不良反應(yīng)，我們?nèi)绾我娬胁鹫校?/p>

皮膚變態(tài)反應(yīng)型

表現(xiàn)：有輕微和嚴重之分，前者如皮膚瘙癢、皮疹、藥物熱等，后者如剝脫性皮炎。

特點：發(fā)生于治療后的18～22天（中位數(shù)），相對多見于PTU或高劑量MMI（≥30mg/d）。皮疹可見全身性或局部性，局部性皮疹好發(fā)于軀干。

支招：

注意詢問患者既往有無其它過敏性疾病，以便鑒別。

輕微變態(tài)反應(yīng)無需停用ATD，同時給予抗組胺藥物治療，如氯雷他定片、依巴斯汀片等。

MMI相關(guān)的不良反應(yīng)呈劑量依賴性，可重新評估后調(diào)整藥量。

輕微變態(tài)反應(yīng)持續(xù)者，更換成另一種ATD也是選擇之一，或者進行放射碘以及手術(shù)治療。嚴重變態(tài)反應(yīng)者需停藥，除了放射碘和手術(shù)治療，別無他選。

粒細胞減少型

表現(xiàn)：由粒細胞減少導(dǎo)致乏力、發(fā)熱、咽痛等，嚴重時出現(xiàn)粒細胞缺乏（＜0.5×109/L），甚至危及生命。

特點：多發(fā)生于治療后的1～3個月，發(fā)生率約0.2%～0.5%，相對低劑量MMI，任何劑量的PTU更易引起粒細胞減少或缺乏。

支招：

由于甲亢本身也可引起粒細胞減少，故治療甲亢前要檢查血常規(guī)，以便鑒別。

2016年美國指南對常規(guī)監(jiān)測白細胞數(shù)量無法作出推薦或反對，但依據(jù)其發(fā)生特點，治療前3個月內(nèi)規(guī)律監(jiān)測還是有必要，頻率約每1～2周1次。

中性粒細胞不低于1.5×109/L時，通常不需停ATD，可減少其劑量，予以口服升高白細胞藥物如利可君、鯊肝醇等，粒細胞可回升，嚴密監(jiān)測血常規(guī)。

發(fā)生粒細胞缺乏癥時，立即停用ATD，不可換藥，因PTU和MMI有交叉反應(yīng)，二者均可導(dǎo)致。

粒細胞難以回升及缺乏者，可予重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(rhGM-CSF)，每日劑量為皮下注射3～5μg/kg，粒細胞正常時停用。若無效可考慮小劑量糖皮質(zhì)激素（20～40mg/d），前提是細菌或真菌感染得到有力控制。

發(fā)熱患者及時行血尿培養(yǎng)、咽拭子、痰培養(yǎng)等病原學檢查，尋找并清除感染灶。粒細胞缺乏者無菌隔離。

肝損傷型

表現(xiàn)：右上腹脹痛、乏力、納差、食欲不振、惡心、嘔吐，重癥出現(xiàn)皮膚瘙癢、黃疸等癥狀。

特點：多發(fā)生于治療后的4個月內(nèi)。肝損傷包括膽汁淤積性黃疸、肝細胞損傷引起的肝酶升高甚至致命性肝壞死，均可見于MMI或PTU治療。

只是MMI引起膽汁淤積性黃疸多見；PTU造成肝酶升高、肝壞死幾率更高，而且發(fā)病突然、進展迅速，兒童甲亢患者給予PTU后比成人更易發(fā)生肝損害。

支招：

甲亢、病毒性肝炎、其它藥物均可引起肝損傷，ATD治療前常規(guī)檢測肝功能以便鑒別，在肝功能正常后方可用藥。

如有上述肝損害癥狀立即檢測肝功能。肝損害顯著（肝酶超過正常上限3倍或血清總膽紅素超過正常上限2.5倍）時，立即停藥，護肝治療，每周監(jiān)測1次肝功能至緩解。

ATD僅引起肝功能輕度異常時，常無癥狀，持續(xù)時間較短，不需停藥，可減少ATD劑量繼續(xù)治療（若在使用PTU可轉(zhuǎn)換為MMI），加用保肝藥物，密切觀察肝功能情況。

護肝以臥床休息，靜脈點滴如復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、促肝細胞生長素及營養(yǎng)支持、維生素C、維生素B等藥物治療為主。無效時可采用血漿置換、肝臟移植等。

2016年美國指南對常規(guī)監(jiān)測肝功能無法作出推薦或反對，但依據(jù)其發(fā)生特點，治療前4個月內(nèi)規(guī)律監(jiān)測還是有必要，頻率約每2～4周1次。一旦出現(xiàn)上述癥狀表現(xiàn)要立即肝功能。

小血管炎型

表現(xiàn)：多系統(tǒng)受累，如發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)疼痛，以及咳嗽、痰中帶血或咯血，呼吸衰竭、蛋白尿、血尿、貧血等肺腎損害表現(xiàn)。

特點：隨著ATD治療時間延長，發(fā)生風險增加（而非治療初期），常見于PTU治療，少數(shù)見于MMI治療。患者亦可能僅ANCA陽性而進展至臨床小血管炎。兒童比成人更易受到PTU相關(guān)性小血管炎的青睞。

支招：

一旦懷疑本型，應(yīng)停用ATD。診斷首先取決于腎臟等病理活檢對血管炎的診斷和ANCA等相關(guān)抗體的檢測，同時結(jié)合既往史（如有無腎?。?，判斷與藥物的相關(guān)性。

確診后予以糖皮質(zhì)激素治療，必要時加用免疫抑制劑，對于僅ANCA陽性而無系統(tǒng)損害者應(yīng)密切隨訪。

考慮放射碘或手術(shù)治療甲亢。

罕見型

表現(xiàn)：出現(xiàn)胰島素自身免疫綜合征，表現(xiàn)自發(fā)性低血糖、高水平胰島素和高滴度的胰島素自身抗體；消化道反應(yīng)，如胃腸不適、輕度腹痛，極少數(shù)出現(xiàn)口腔異味、味覺減退。

特點：本型十分少見，另外胰島素自身免疫綜合征見于使用MMI者。

支招：

對癥處理即可，減少ATD劑量可逐漸緩解，必要時停藥。

三點提醒

對于非妊娠成人、兒童甲亢，ATD治療首先MMI，治療前常規(guī)檢查血常規(guī)、肝功能，并與患者充分溝通，告知其不良反應(yīng)風險及注意

2016年美國指南推薦MMI的起始劑量應(yīng)根據(jù)FT4水平確定：FT4水平在正常上限1～1.5倍時，MMI起始劑量5～10mg/d；FT4水平在正常上限1.5～2倍時，MMI起始劑量10～20mg/d；FT4水平在正常上限2～3倍時，MMI起始劑量30～40g/d。

具體仍需個體化。MMI的不良反應(yīng)呈劑量相關(guān)性。我個人的經(jīng)驗是MMI≤20mg/d安全有效。

不良反應(yīng)以皮膚反應(yīng)多見，其次是粒細胞減少和肝損傷。如遇不良反應(yīng)，不必草木皆兵，一概停用ATD，根據(jù)情況見招拆招。