甲狀腺癌尤其是分化型甲狀腺癌（DTC）的發(fā)病率正逐年升高，外科手術(shù)、術(shù)后放射性碘治療（RAI）以及TSH抑制治療是DTC的主要治療策略，但部分患者最終可能發(fā)展為RAI難治性DTC。憑借國際多中心III期DECISION研究的充分證據(jù)，口服多激酶抑制劑索拉非尼于近期獲得國家食品藥品管理總局（CFDA）批準(zhǔn)用于RAI難治性DTC的治療。

「發(fā)病率攀升」是不可否認(rèn)的事實(shí)

王家東教授首先指出，雖然有聲音稱甲狀腺癌發(fā)病率「虛高」，但甲狀腺癌在全球和中國的發(fā)病率確實(shí)在不斷攀升，其中大部分為DTC。體檢、超聲篩查的普及只是「發(fā)現(xiàn)」了已經(jīng)發(fā)生的癌，并不是導(dǎo)致發(fā)病率升高的原因。

以上海為例，對(duì)上海市惡性腫瘤登記系統(tǒng)的數(shù)據(jù)分析顯示，甲狀腺癌在上海的增長趨勢與全球以及部分發(fā)達(dá)國家的情況相似，1981～2010年上海市市區(qū)居民男女性甲狀腺癌標(biāo)化發(fā)病率平均每年分別上升7.71%和7.05%。

但得益于甲狀腺篩查的普及和治療技術(shù)的進(jìn)步，甲狀腺癌的總體生存率并未因發(fā)病率增高而惡化，王教授說，「國內(nèi)外的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，甲狀腺癌的10年生存率大概在90%以上，我們自己的數(shù)據(jù)，10年生存率大概也在90%以上。」

「規(guī)范化手術(shù)」是外科最大的進(jìn)展

王教授告訴丁香園，對(duì)于以DTC為主的甲狀腺癌，主張采用綜合治療的模式，主要方法包括外科手術(shù)、術(shù)后放射性核素治療和術(shù)后內(nèi)分泌治療。外科手術(shù)毫無疑問是DTC治療的首選。

王教授介紹，甲狀腺外科越來越強(qiáng)調(diào)規(guī)范化。過去，我國甲狀腺癌手術(shù)術(shù)式五花八門，不同地區(qū)、不同醫(yī)院、甚至一家中心的不同醫(yī)生在處理類似手術(shù)時(shí)都各有差別。隨著近年來學(xué)會(huì)致力于規(guī)范化培訓(xùn)的開展，醫(yī)生素質(zhì)逐步提高，王教授指出，「甲狀腺癌手術(shù)越來越規(guī)范，這是近年來甲狀腺外科最大的進(jìn)展?！?/p>

第二個(gè)方面的進(jìn)展是先進(jìn)技術(shù)的應(yīng)用。神經(jīng)探測儀的應(yīng)用使術(shù)中喉返神經(jīng)損傷大大減少，納米碳則為更徹底地清掃淋巴結(jié)和更好地保護(hù)甲狀旁腺提供了引導(dǎo)、幫助；腔鏡手術(shù)正在普及，也有中心正在探索機(jī)器人手術(shù)的應(yīng)用，但其在甲狀腺癌治療中的遠(yuǎn)期價(jià)值還有待探討。但是，王教授強(qiáng)調(diào)，「外科醫(yī)生不應(yīng)過多追求炫技，規(guī)范化手術(shù)才是最重要、最根本的?！?/p>

術(shù)后及晚期患者的綜合治療選擇

RAI以及TSH抑制治療是DTC術(shù)后重要的治療手段。RAI包括清甲治療、輔助治療和清灶治療三方面，在探測腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，清除無法切除的轉(zhuǎn)移灶以及改善生存率等方面有重要意義。王家東教授充分肯定了RAI在甲狀腺癌綜合治療中的臨床價(jià)值，但也指出了RAI的局限性。

由于傳遞到惡性腫瘤細(xì)胞的放射劑量不足，RAI對(duì)于轉(zhuǎn)移性DTC的療效有限，無法根除轉(zhuǎn)移灶，約30%～35%的轉(zhuǎn)移性DTC最終會(huì)發(fā)展成RAI難治性DTC，這部分患者的治療策略是目前臨床DTC診治的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。

國際上有學(xué)者曾探索通過逆轉(zhuǎn)攝碘能力、使得病灶重新恢復(fù)對(duì)碘的敏感性，但現(xiàn)有結(jié)果尚不能令人滿意。另一個(gè)重要的探索方向是靶向治療，其中，索拉非尼是首個(gè)臨床試驗(yàn)獲得成功并被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性DTC的靶向藥物。

DECISION研究：照亮DTC靶向治療之路

索拉非尼可同時(shí)作用于多個(gè)通路，包括：通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和血管生成；通過抑制與新生血管生成相關(guān)的酪氨酸激酶受體（VEGFR-2,3、PDGFR-β、c-KIT等），阻斷腫瘤新生血管生成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長，從而最終達(dá)到遏制腫瘤生長的目的。

DECISION研究探索了索拉非尼用于局部晚期/轉(zhuǎn)移性/RAI難治性DTC患者的療效，共在18個(gè)國家的77個(gè)中心納入417例患者，并隨機(jī)分入索拉非尼組及安慰劑組，主要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS），安慰劑組患者在疾病進(jìn)展時(shí)可交叉進(jìn)入索拉非尼組。

結(jié)果顯示，索拉非尼顯著延長RAI難治性DTC患者的PFS，相比于安慰劑降低41%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。這一成果使得索拉非尼在美國、歐洲以及中國獲得了繼轉(zhuǎn)移性腎癌和進(jìn)展期肝癌之后的第三項(xiàng)適應(yīng)證，也成為DTC靶向治療的重要的里程碑，為RAI難治性DTC這一尚未滿足的臨床需求提供了解決方案。

作為DECISION研究的中國參與單位之一，王家東教授所在中心有4例患者入選，其中1例安慰劑組患者在病情進(jìn)展后揭盲并進(jìn)入索拉非尼組，經(jīng)治療后病情明顯好轉(zhuǎn)。

索拉非尼是目前第一個(gè)也是唯一一個(gè)經(jīng)CFDA批準(zhǔn)用于RAI難治性DTC的靶向治療藥物。王家東教授說，這意味著DTC靶向治療的時(shí)代已經(jīng)到來，隨著分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，相信會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的新靶點(diǎn)和研發(fā)新的靶向藥物，靶向治療將成為DTC、尤其是RAI難治性DTC患者最具希望的治療選擇。