目的：探討DTC肺轉(zhuǎn)移患者131I治療后早期Tg變化與遠期臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系。

方法：回顧性分析2008年1月至2014年6月合并肺轉(zhuǎn)移DTC患者47例[男13例，女34例；平均年齡(41.6±16.3)歲],根據(jù)2次131I治療后血清抑制性Tg變化分為3組：G1組，Tg呈下降趨勢，且下降幅度大于50%；G2組，Tg下降幅度不足50%或上升幅度不足10%；G3組，Tg水平上升，且升高幅度大于10%。中位隨訪時間為1501d，根據(jù)血清學及影像學隨診結(jié)果將患者臨床轉(zhuǎn)歸分為緩解、穩(wěn)定、進展。探討131I治療后早期Tg變化與遠期臨床轉(zhuǎn)歸間的關(guān)系。采用χ2檢驗、Fisher確切概率法分析數(shù)據(jù)。

結(jié)果：G1組占44.7%(21/47)，G2組占40.4%(19/47)，G3組占14.9%(7/47)。G1組緩解人數(shù)占19.0%(4/21)、穩(wěn)定占81.0%(17/21)、無進展患者，G2組相應數(shù)據(jù)為2/19、12/19和5/19，G3組全部進展(7/7)。131I治療后早期Tg變化與遠期臨床轉(zhuǎn)歸有關(guān)(Fisher確切概率法，P<0.01)。

結(jié)論：早期131I治療后的抑制性Tg水平變化有助于預測DTC肺轉(zhuǎn)移患者的遠期臨床轉(zhuǎn)歸。131I治療后的抑制性Tg水平上升者，提示從131I治療中獲益小，進展為131I難治性概率加大。

DTC是較常見的內(nèi)分泌腫瘤，其中1%～23%的患者初診時已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。肺是DTC最常見的遠處轉(zhuǎn)移部位，肺轉(zhuǎn)移是DTC患者的主要致死原因。131I是有效治療遠處轉(zhuǎn)移灶的方法之一，但并非所有患者均能從中獲益。目前，國際上對于甲狀腺癌伴有肺轉(zhuǎn)移患者的研究主要側(cè)重于遠期預后。本研究旨在探討DTC伴肺轉(zhuǎn)移131I治療后抑制性Tg早期變化與患者遠期臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系，以期為早期從腫瘤血清生化指標變化角度預測131I治療效果及預后提供依據(jù)。

對象和方法

1．患者資料

回顧性分析2008年1月至2014年6月于北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學科就診的合并肺轉(zhuǎn)移的DTC患者47例，男13例、女34例，平均年齡(41.6±16.3)歲。其中甲狀腺乳頭狀癌45例，濾泡狀癌2例。所有患者均行甲狀腺全切或次全切除術(shù)，術(shù)后131I治療劑量為(5476±962)MBq，TgAb中位數(shù)為11.88kU/L。

肺轉(zhuǎn)移標準：

(1)病理證實的肺轉(zhuǎn)移；

(2)影像學提示的肺轉(zhuǎn)移：131I全身顯像(wholebodyscan，WBS)顯示肺部有異常攝131I灶；胸部CT或18F－FDGPET/CT提示有肺部轉(zhuǎn)移病灶且Tg水平持續(xù)增高。

納入標準：

(1)符合肺轉(zhuǎn)移標準的DTC患者；

(2)于本院行131I治療；

(3)具備相關(guān)血清學及影像學資料；

(4)TgAb<115kU/L。

排除標準：

(1)TgAb>115kU/L；

(2)患者未于本院行規(guī)律隨訪，欠缺相關(guān)血清學及影像學資料。

2．影像學檢查

患者口服131I111MBq，48h后行131I診斷性WBS(diagnosticWBS,Dx－WBS)；口服治療劑量131I，5～7d后行治療后WBS(post－therapyWBS,Rx－WBS)。使用雙探頭SPECT儀(美國GEInfiniaHawkeye型)行前后位全身顯像。采用高能平行孔準直器，矩陣為256×1024，能峰364keV，窗寬20%，掃描床移動速度20cm/min。

3．血清學檢測

Tg和TgAb采用電化學發(fā)光免疫分析法檢測(美國羅氏公司，E170)，檢測范圍分別為0.040～1000.000μg/L和10～4000kU/L，靈敏度分別為0.040μg/L及10kU/L。TSH測定采用化學發(fā)光免疫分析法(德國拜耳公司，ADVIACENTAVRXP)，檢測范圍為0.004～150.000mU/L。

4.131I治療及治療后隨訪

所有患者131I治療前準備、治療方案及隨訪均參照ATA相關(guān)指南及《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》。每次131I治療前要求患者未服或停服甲狀腺素片，低碘飲食2～3周，使TSH水平升至30mU/L以上。檢查項目：血清TSH>30mU/L時的刺激性Tg、TgAb、TSH及胸部CT平掃。131I治療劑量及方案根據(jù)患者年齡、病情、病灶攝131I情況及治療中血清學變化進行調(diào)整。患者于131I治療后第3天開始服用甲狀腺素片，使TSH<0.1mU/L，并于治療后3～4個月在TSH抑制治療情況下復查Tg、TSH、TgAb及胸部CT。2次131I治療間隔6～12個月，隨訪Tg、TSH、TgAb及胸部CT等。中位隨訪時間為1501d，在最后1次隨訪時進行臨床轉(zhuǎn)歸評估。

5.2次131I治療后患者分組及多次治療后遠期臨床轉(zhuǎn)歸評價

根據(jù)2次131I治療后血清抑制性Tg變化，將患者分為3組：G1組，Tg呈下降趨勢，且下降幅度大于50%；G2組，Tg下降幅度不足50%或上升幅度不足10%；G3組，Tg水平上升，且升高幅度大于10%。

將多次131I治療后患者遠期臨床轉(zhuǎn)歸分為：緩解，末次隨診時血清刺激性Tg<1.0μg/L或抑制性Tg<0.2μg/L;穩(wěn)定，血清Tg水平下降，但血清刺激性Tg≥1.0μg/L或抑制性Tg≥0.2μg/L；進展，血清Tg水平上升或胸部CT上出現(xiàn)新病灶。達到緩解和穩(wěn)定為患者從131I治療中獲益。

6．統(tǒng)計學處理

應用PASW18.0軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)以±s表示。分別采用兩樣本t檢驗、χ2檢驗或Fisher確切概率法、Mann－Whitney及Kruskal－Wallis秩和檢驗分析數(shù)據(jù)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

1．患者一般情況

47例患者BRAF基因是否突變(χ2＝5.997，P<0.05)、131I治療后肺部病灶是否攝131I(χ2＝12.886，P<0.05)與患者131I治療后抑制性Tg變化有關(guān)(H＝7.616,P<0.05)。

2．分組情況及遠期臨床轉(zhuǎn)歸評價

47例DTC合并肺轉(zhuǎn)移的患者經(jīng)2次131I治療，G1組占44.7%(21/47)，G2組占40.4%(19/47)，G3組占14.9%(7/47)。G1組中緩解者占19.0%(4/21)，穩(wěn)定者占81.0%(17/21)，無進展者；G2組中緩解者占2/19，穩(wěn)定者占12/19，進展者占5/19；G3組全部進展，并有5例患者最終呈131I難治性。

3．影響遠期臨床轉(zhuǎn)歸的因素

對影響患者的一般資料與遠期臨床轉(zhuǎn)歸進行分析，結(jié)果(表1)顯示，早期抑制性Tg變化與患者遠期臨床轉(zhuǎn)歸有關(guān)。Tg下降越明顯，患者遠期臨床轉(zhuǎn)歸越好；Tg若無明顯下降或反而上升，則患者臨床轉(zhuǎn)歸較差。年齡(P＝0.042)、TNM分期(P＝0.042)、首次131I治療前刺激性Tg水平(χ2＝5.658，P＝0.017)、2次131I治療后抑制性Tg水平(u＝71.000，P＝0.001)及病灶是否攝131I(P＝0.005)與遠期臨床轉(zhuǎn)歸有關(guān)。

討論

DTC是預后相對較好的惡性腫瘤，但發(fā)生轉(zhuǎn)移后腫瘤相關(guān)死亡風險明顯升高。研究指出，約1%～23%的DTC患者會發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，且75%的患者遠處轉(zhuǎn)移部位為肺。約30%遠處轉(zhuǎn)移的患者在治療過程中逐漸失分化，最終發(fā)展為131I難治狀態(tài)，其10年生存率不足10%，此部分患者的早期診斷及后續(xù)治療是目前甲狀腺癌領(lǐng)域的重點和難點。血清Tg水平作為反映腫瘤負荷的靈敏指標，在預測遠處轉(zhuǎn)移中具有一定價值。但其與DTC肺轉(zhuǎn)移患者遠期臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系鮮有報道。

為避免殘留甲狀腺組織及TSH對Tg水平的影響，本研究采用2次131I治療前后抑制性Tg水平作為觀察指標，將動態(tài)評估量化，以更真實地反映患者腫瘤負荷。本研究結(jié)果顯示，對于131I治療后早期抑制性Tg呈下降趨勢且下降幅度>50%的G1組患者，經(jīng)過中位50個月的隨訪，均未出現(xiàn)疾病進展，提示早期抑制性Tg下降越明顯，腫瘤對131I治療的反應越好，越能從131I治療中獲益；而對于131I治療后抑制性Tg上升的G3組患者，隨訪結(jié)束時所有患者病情均出現(xiàn)進展，遠期對131I治療的反應較差，5/7呈現(xiàn)131I難治性，這提示131I治療后的抑制性Tg變化特征有望用于預測患者遠期131I難治性的可能，為后續(xù)適時采用其他方法(如誘導分化、靶向治療等)提供了早期依據(jù)。

目前主要依據(jù)WBS、PET等對131I難治性病灶進行評估，耗時較長，且價格昂貴。本研究結(jié)果提示，有望通過131I治療后的早期抑制性Tg水平變化來間接預測患者從131I治療中的獲益情況，更加及時與簡便。

結(jié)合2次131I治療后抑制性Tg水平對預測患者病情進展風險具有一定意義。對于Tg下降不明顯或上升的患者，其進展風險明顯高于Tg明顯下降的患者，且2次治療后抑制性Tg水平越高，進展風險越大。因此，早期131I治療后抑制性Tg變化可以預測患者從131I治療中的獲益情況，為后續(xù)治療決策提供參考。

本研究中，患者BRAFV600E突變情況、131I治療后肺部病灶是否攝131I與患者131I治療后抑制性Tg變化有關(guān)。本課題組的前期研究表明，BRAFV600E基因突變與肺部轉(zhuǎn)移灶不攝131I有關(guān)。本研究中，G3組BRAFV600E突變率為4/7，而G1組僅為19%(4/21)，筆者認為可能是BRAFV600E基因突變影響了病灶的攝131I能力，進而影響了病灶對131I治療的反應，使2次抑制性Tg下降不明顯甚至出現(xiàn)上升趨勢。此外，患者年齡、TNM分期、首次131I治療前刺激性Tg水平、病灶是否攝131I與患者遠期臨床轉(zhuǎn)歸相關(guān)，與之前的研究一致。

DTC患者生存時間較長，本研究隨訪結(jié)束時無法觀察到多數(shù)患者的生存時間，下一步將繼續(xù)研究131I治療后Tg水平與患者生存時間的關(guān)系。

綜上所述，早期131I治療后的抑制性Tg水平變化可以預測患者的遠期臨床轉(zhuǎn)歸。131I治療后的抑制性Tg水平上升，提示患者對131I治療的反應較差，遠期出現(xiàn)131I難治性的可能性大。