甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，在全球的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，但病死率并無增加，可能與腫瘤發(fā)現(xiàn)較早、治療方法改善有關(guān)。2017年世界衛(wèi)生組織(worldhealthorganization,WHO)總結(jié)十多年來研究進(jìn)展，對(duì)甲狀腺腫瘤的分類進(jìn)行了更全面的更新。

　　新版WHO更新要點(diǎn)在于提出了甲狀腺交界性腫瘤的概念，進(jìn)一步完善了甲狀腺疾病譜，包括透明變梁狀腫瘤(hyalinizingtrabeculartumour)和其他包裹性濾泡性腫瘤(otherencapsulatedfollicular-patternedtumour)。其他包裹性濾泡性腫瘤，主要是指界于濾泡腺瘤和濾泡腺癌之間的包裹性甲狀腺濾泡性腫瘤和包裹性或邊界清楚、具有明確或不確定性甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞核特點(diǎn)的甲狀腺濾泡性腫瘤，新版中主要分為惡性潛能未定的腫瘤(uncertainmalignantpotential，UMP)和具有乳頭狀核特點(diǎn)的非浸潤(rùn)性甲狀腺濾泡性腫瘤(non-invasivefollicularthyroidneoplasmwithpapillary-likenuclearfeatures，NIFTP)兩大類。本文將對(duì)這一修訂做詳細(xì)解讀。

　　新版WHO甲狀腺腫瘤的分類概要

　　甲狀腺腫瘤根據(jù)其細(xì)胞起源可分為上皮源性和非上皮源性，前者主要包括甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞起源的腫瘤和C細(xì)胞起源的腫瘤，而后者包括淋巴瘤和間葉源性腫瘤等。

　　甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞起源的腫瘤主要包括濾泡腺瘤、甲狀腺乳頭狀癌(papillarythyroidcarcinoma，PTC)、濾泡癌、低分化癌和間變性癌，因?yàn)楠?dú)特的分子生物學(xué)和臨床特點(diǎn)，新版WHO將嗜酸細(xì)胞腫瘤從濾泡癌中剔除并獨(dú)立分類。新版中參照2007年意大利都靈共識(shí)制定低分化癌診斷標(biāo)準(zhǔn)。間變性癌和鱗狀細(xì)胞癌之間的相關(guān)性、其他如涎腺、胸腺和其他腮弓衍生物罕見腫瘤等也有描述。

　　舊版WHO對(duì)PTC的定義為顯示向?yàn)V泡細(xì)胞分化的證據(jù)，并具有明確PTC細(xì)胞核特點(diǎn)的惡性上皮性腫瘤。新版WHO在此概念的基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)PTC通常為浸潤(rùn)性，診斷PTC需具備乳頭、浸潤(rùn)或PTC細(xì)胞核特點(diǎn)。新版WHO中對(duì)濾泡性腫瘤的界定，為起源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，不伴有乳頭狀癌細(xì)胞核特點(diǎn)，通常為包裹性、呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。由此可見甲狀腺濾泡上皮腫瘤的形態(tài)學(xué)診斷與鑒別診斷依然主要依據(jù)兩點(diǎn)，一為PTC細(xì)胞核特點(diǎn)，二為浸潤(rùn)。

　　新版嘗試解決PTC細(xì)胞核特點(diǎn)不明確、浸潤(rùn)不確定的病變、缺乏乳頭樣生長(zhǎng)模式的濾泡性病變的形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)循證醫(yī)學(xué)和分子生物學(xué)研究結(jié)果，對(duì)一部分腫瘤進(jìn)行了重新命名。

　　惡性潛能未定的腫瘤的提出

　　2.1惡性潛能未定的腫瘤發(fā)展簡(jiǎn)史

　　2000年，Williams提出了「惡性潛能未定的高分化腫瘤」(welldifferentiatedtumoursofuncertainmalignantpotential，WT-UMP)的概念，用來命名在形態(tài)學(xué)上非浸潤(rùn)性、或者可疑浸潤(rùn)、具有不確定PTC細(xì)胞核特點(diǎn)的包裹性濾泡生長(zhǎng)模式的病變；「高分化癌，非特指型」，用來特指伴有明確包膜浸潤(rùn)和/或血管內(nèi)癌栓、但伴有不確定PTC細(xì)胞核特點(diǎn)的包裹性濾泡生長(zhǎng)模式的病變；「惡性潛能未定的濾泡性腫瘤」(folliculartumourofuncertainmalignantpotential，F(xiàn)T-UMP)，用來特指伴有可疑包膜浸潤(rùn)、但不伴有血管內(nèi)癌栓和PTC-N的包裹性濾泡生長(zhǎng)模式的病變，并指出WT-UMP和FT-UMP均為交界性腫瘤。

　　2004年第三版WHO內(nèi)分泌腫瘤分冊(cè)將濾泡型PTC(follicularvariantPTC,FVPTC)作為一個(gè)獨(dú)立的組織病理類型提出，指出其通常為包裹性，幾乎無乳頭生長(zhǎng)結(jié)構(gòu)。

　　臨床醫(yī)師在實(shí)踐中逐漸發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)VPTC中具有包膜的一部分腫瘤，即使單純切除后，依然具有良好的生物學(xué)行為，不伴有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。根據(jù)是否具有包膜，F(xiàn)VPTC應(yīng)該分為兩個(gè)亞型，即浸潤(rùn)性FVPTC和包裹性FVPTC，浸潤(rùn)性FVPTC具有與經(jīng)典型PTC相似的分子生物學(xué)特點(diǎn)和生物學(xué)行為。并根據(jù)是否伴有包膜和/或血管浸潤(rùn)，將包裹性FVPTC進(jìn)一步分為非浸潤(rùn)性包裹性FVPTC和浸潤(rùn)性包裹性FVPTC，其分子生物學(xué)特點(diǎn)和生物學(xué)行為分別類似于甲狀腺濾泡腺瘤和濾泡腺癌。

　　我們的觀察表明，非浸潤(rùn)性包裹性FVPTC和Williams的WT-UMP具有相似的形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)特點(diǎn)和分子生物學(xué)特點(diǎn)。并提議使用交界性「惡性行為未定的高分化腫瘤(welldifferentiatedtumour,uncertainbehavior，WT-UB)」的概念來同時(shí)概括這兩種腫瘤。該類腫瘤發(fā)病率較低，我們觀察到包裹型FVPTC僅占0.6%，而WT-UB在PTC中共占5.6%。

　　2.2惡性潛能未定的腫瘤概念更新

　　新版WHO甲狀腺交界性腫瘤中UMP腫瘤，為伴有可疑包膜或脈管浸潤(rùn)的包裹性或境界清楚的甲狀腺濾泡生長(zhǎng)模式的腫瘤，不關(guān)注PTC細(xì)胞核特點(diǎn)。再根據(jù)是否具有PTC細(xì)胞核特點(diǎn)，進(jìn)一步分為兩類：

　　①FT-UMP，指缺乏PTC細(xì)胞核特點(diǎn)的UMP。

　?、赪T-UMP,指具有明確或者不確定性PTC細(xì)胞核特點(diǎn)的UMP。Williams概念中的非浸潤(rùn)性WT-UMP已不在UMP的腫瘤概念中，而歸入了NIFTP。

　　可疑包膜浸潤(rùn)為腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)包膜但未穿透(有或無蘑菇樣)(圖1)。當(dāng)包膜厚且不規(guī)則時(shí)更有意義，但必須除外細(xì)針穿刺假象。新版中將廣基范圍內(nèi)腫瘤細(xì)胞頂起纖維結(jié)締組織被膜(穹頂樣)時(shí)，同樣定義為可疑包膜浸潤(rùn)。當(dāng)血管間隙內(nèi)腫瘤細(xì)胞巢缺乏內(nèi)皮細(xì)胞被覆和相關(guān)血栓、纖維結(jié)締組織內(nèi)腫瘤細(xì)胞巢與血管接觸，考慮到底是早期血管浸潤(rùn)還是純粹腫瘤細(xì)胞巢和血管時(shí)，定義為可疑脈管浸潤(rùn)(圖2)。

　　新版中惡性潛能未定的腫瘤有一重要更新，就是包括了「境界清楚(不含包膜)」的原來意義上的非典型增生、伴有可疑浸潤(rùn)的病變。當(dāng)腫瘤浸潤(rùn)間質(zhì)反應(yīng)不明顯時(shí)，可疑浸潤(rùn)的判定對(duì)于病理診斷醫(yī)生具有相當(dāng)大的挑戰(zhàn)性。WT-UMP的免疫組化表達(dá)譜類似FVPTC，提示兩者可能有關(guān)。而FT-UMP則往往被診斷為可疑濾泡性腫瘤。UMP預(yù)后很好，目前僅有2例FT-UMP發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的報(bào)道。

　　具有乳頭樣核特征的

　　非浸潤(rùn)性甲狀腺濾泡性腫瘤

　　針對(duì)210例伴有/不伴有浸潤(rùn)的包裹性甲狀腺濾泡性腫瘤隨訪后進(jìn)行重新評(píng)估，發(fā)現(xiàn)所有非浸潤(rùn)性病變即使是單純手術(shù)切除后，也不伴有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，具有良好的生物學(xué)行為。因而提出了「NIFTP」，定義為一種起源于濾泡上皮細(xì)胞的具有PTC細(xì)胞核特點(diǎn)的包裹性或界限清楚的非浸潤(rùn)性濾泡性腫瘤，該腫瘤具有極低度惡性潛能，為交界性腫瘤。

　　除了非浸潤(rùn)性包裹性FVPTC之外，NIFTP尚且包括「界限清楚(cleardemarcation)」者，即原WHO中不伴有包膜的「非典型腺瘤樣增生性」病變。結(jié)合UMP的概念不難看出，原「可疑浸潤(rùn)的腺瘤樣增生(UMP)」、「不伴有浸潤(rùn)的非典型腺瘤樣增生(NIFTP)」，在新版WHO中均界定為交界性腫瘤，其診斷同樣依據(jù)細(xì)胞核評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，結(jié)合浸潤(rùn)的有無進(jìn)行分類。該概念的更新，勢(shì)必會(huì)將原來病理診斷中的一部分腺瘤樣增生性病變，修訂為UMP或NIFTP(良性增生到交界性病變的更新)，而另一部分原來病理診斷中的包裹性非浸潤(rùn)性FVPTC，修訂為NIFTP(癌到交界性病變的更新)，均為極低度惡性潛能，預(yù)后良好，推薦隨訪或單純腫瘤切除。

　　在歐洲和北美國(guó)家，NIFTP約占所有甲狀腺癌的10%～20%。亞洲甲狀腺工作組新近統(tǒng)計(jì)了各國(guó)NIFTP構(gòu)成比界于0%～4.7%，平均為0.8%，其中山東大學(xué)齊魯醫(yī)院NIFTP的構(gòu)成比為0.3%，遠(yuǎn)低于西方國(guó)家。男女比例約為1∶3～4，發(fā)病年齡跨度較大，多數(shù)在40～60歲之間。臨床表現(xiàn)為無癥狀、可移動(dòng)的包塊，腫瘤較大的話可引起局部壓迫癥狀，B超示界清的均勻低回聲結(jié)節(jié)。

　　NIFTP常見的基因?qū)W改變是RAS突變、PPARG和THADH基因融合，偶見BRAFV601E突變，但一般無BRAFV600E突變。生物學(xué)行為上NIFTP類似于濾泡腺瘤，完整切除腫瘤后15年內(nèi)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率低于1%，但若切緣陽(yáng)性可致腫瘤復(fù)發(fā)。

　　透明變梁狀腫瘤

　　除這兩類新增的腫瘤之外，新版WHO甲狀腺腫瘤中，原透明變梁狀腫瘤(hyalinizingtrabeculartumour)被重新界定為交界性病變，為包膜完整或境界清楚的單個(gè)實(shí)性腫瘤，缺乏包膜、脈管或甲狀腺實(shí)質(zhì)的浸潤(rùn)(僅1例浸潤(rùn)病例報(bào)道)，同時(shí)具有獨(dú)特的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)和免疫表型(圖3)。腫瘤表達(dá)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞標(biāo)記物TTF-1、TG、PAX-8，不表達(dá)降鈣素；ki67(MIB-1單克隆抗體)陽(yáng)性表達(dá)于腫瘤細(xì)胞膜和細(xì)胞漿。PAS染色于腫瘤細(xì)胞周邊或細(xì)胞巢間可見玻璃樣物質(zhì)。