目的通過對良性甲狀腺腫瘤患者甲狀腺腺葉切除術(shù)后血清促甲狀腺激素(TSH)水平變化趨勢的分析，探討低危組分化型甲狀腺癌(DTC)患者腺葉切除術(shù)后使用外源性左甲狀腺素(L-T4)實(shí)現(xiàn)TSH抑制達(dá)標(biāo)的必要性。

　　方法回顧性分析2014年1月至2014年12月于我院甲狀腺外科因甲狀腺良性腫瘤行腺葉切除術(shù)的患者127例。所有患者均于術(shù)前1～3天內(nèi)及術(shù)后第1個月檢測甲狀腺相關(guān)激素水平，其中54例患者檢測術(shù)后3個月甲狀腺相關(guān)激素水平。分析患者術(shù)后TSH變化趨勢、TSH>2.0mIU/L的比例、甲減的發(fā)生率，以及影響術(shù)后TSH水平的可能因素。

　　結(jié)果(1)術(shù)后1個月TSH水平顯著高于術(shù)前(2.45mIU/L對2.20mIU/L，P<0.01，n＝127)；術(shù)后3個月TSH水平顯著高于術(shù)前(2.46mIU/L對2.35mIU/L，P<0.05，n＝54)。

　　(2)術(shù)后1個月內(nèi)TSH水平在2.0mIU/L以下者52例(40.9%)，高于正常上限4.94mIU/L者18例(14.17%)；術(shù)后3個月TSH水平在2.0mIU/L以下者28例(51.85%)，高于正常上限4.94mIU/L者8例(14.81%)；術(shù)后1個月TSH<2.0mIU/L者中，有7人在術(shù)后3個月時高于2.0mIU/L；術(shù)后1個月TSH>2.0mIU/L者中，有13人在術(shù)后3個月時降至2.0mIU/L以下。

　　(3)合并橋本甲狀腺炎及術(shù)前TSH≥2.0mIU/L是術(shù)后TSH≥2.0mIU/L的危險因素；是否合并橋本甲狀腺炎與TSH是否自行下降相關(guān)；合并橋本甲狀腺炎是TSH繼續(xù)升高的危險因素。

　　結(jié)論甲狀腺腺葉切除術(shù)后，既往甲狀腺功能正常者有59.1%在術(shù)后不能維持于TSH<2.0mIU/L，特別是合并橋本甲狀腺炎及術(shù)前TSH≥2.0mIU/L者。據(jù)此推斷，低危DTC患者行腺葉切除術(shù)后，仍可能需要術(shù)后立即補(bǔ)充外源性L-T4來實(shí)現(xiàn)TSH抑制達(dá)標(biāo)，但要加強(qiáng)隨訪監(jiān)測，以免抑制過度。

　　促甲狀腺激素(thyrotropin，TSH)抑制治療是分化型甲狀腺癌(differentiatedthyroidcancer，DTC)術(shù)后管理的重要環(huán)節(jié)之一。隨著對TSH抑制治療認(rèn)識的深入，其抑制目標(biāo)的設(shè)定不再是千人一面，而是越來越強(qiáng)調(diào)對腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險和抑制治療不良反應(yīng)風(fēng)險的綜合評估，力求治療獲益大于弊。已有研究證實(shí)，對于低危組DTC患者，將TSH抑制在極低的水平并未像高危組一樣改善預(yù)后。

　　2015年，美國甲狀腺協(xié)會(AmericanThyroidAssociation，ATA)更新版指南提出，低危DTC患者可僅行腺葉切除術(shù)，且術(shù)后TSH抑制目標(biāo)從舊版指南的0.1～0.5mIU/L調(diào)整為<2.0mU/L即可，并補(bǔ)充道「如術(shù)后自身分泌的甲狀腺激素能夠使TSH達(dá)到抑制目標(biāo)，則無須補(bǔ)充外源性甲狀腺激素」。

　　在這一指南推薦出現(xiàn)重大更新的背景下，臨床醫(yī)生面臨著新問題——既往DTC術(shù)后，通常常規(guī)處方左甲狀腺素(L-T4)治療，是因?yàn)門SH需要抑制到正常范圍以下；而如今抑制目標(biāo)調(diào)整到2.0mIU/L，甲狀腺腺葉切除術(shù)后的殘余甲狀腺是否足夠?qū)崿F(xiàn)這一目標(biāo)？多少比例的患者還可能需要外源性L-T4的治療？

　　為了回答上述問題，我們設(shè)計(jì)了本項(xiàng)回顧性研究。通過分析良性甲狀腺腫瘤患者甲狀腺腺葉切除術(shù)后血清促甲狀腺激素(TSH)水平變化趨勢及其影響因素，推斷低危組DTC患者腺葉切除術(shù)后使用外源性L-T4實(shí)現(xiàn)TSH抑制達(dá)標(biāo)的必要性。

　　對象和方法

　　一、對象

　　選取我院甲狀腺外科2014年1月至2014年12月因甲狀腺良性腫瘤行腺葉切除術(shù)者127例。所有患者滿足下述全部入組條件：初次接受甲狀腺手術(shù)治療；無甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)或甲狀腺功能減退(甲減)病史；無口服甲狀腺相關(guān)藥物服用史；術(shù)前甲狀腺功能指標(biāo)(TSH和甲狀腺激素)正常；符合良性腫瘤腺葉切除術(shù)指證(即：患側(cè)腺葉充滿結(jié)節(jié)、多發(fā)結(jié)節(jié)且結(jié)節(jié)較大、結(jié)節(jié)可疑惡性且位置靠后，和(或)術(shù)中冰凍病理不能確定結(jié)節(jié)性質(zhì)且患者家屬要求腺葉切除者)；術(shù)后病理證實(shí)為甲狀腺良性腫瘤；術(shù)后未立即處方L-T4口服。

　　二、方法

　　回顧性查閱患者住院及門診病歷，收集患者術(shù)前1～3天和術(shù)后3個月之內(nèi)在我院完成的所有甲狀腺功能的檢測結(jié)果。甲狀腺功能指標(biāo)包括游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺激素(FT4)和促甲狀腺激素(TSH)，均采用(電)化學(xué)免疫發(fā)光法測定(美國雅培公司試劑盒)。各項(xiàng)指標(biāo)正常參考值：FT32.63～5.7pmol/L、FT49.01～19.05pmol/L、TSH0.35～4.94mIU/L。各項(xiàng)指標(biāo)的批內(nèi)差異和批間差異分別為：TSH均<5%，F(xiàn)T3均<7%，F(xiàn)T4均<8%。

　　甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：TSH>4.94mIU/L，根據(jù)FT4是否低于正常，分為臨床甲減和亞臨床甲減。橋本甲狀腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)術(shù)后病理。

　　127例患者中，術(shù)后隨訪病歷顯示明確診斷為術(shù)后甲狀腺功能減退、并給予L-T4替代治療者，其之后的檢測數(shù)據(jù)不再納入后續(xù)分析。

　　三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

　　采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位間距)表示，比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。年齡、性別、術(shù)前TSH水平以及是否合并橋本病等因素與術(shù)后TSH之間的相關(guān)性采用logistic回歸分析，單因素分析中P<0.3的變量進(jìn)行多因素分析。以P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　結(jié)果

　　一、患者一般情況

　　入選的127例患者中，男41例，女86例；年齡39～58歲，平均年齡(48.5&plusmn;10.1)歲。所有患者均行患側(cè)腺葉切除術(shù)，術(shù)后病理：結(jié)節(jié)性甲狀腺腫104例，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴橋本甲狀腺炎23例。術(shù)后出現(xiàn)暫時性聲音嘶啞1例，暫時性甲狀旁腺功能減退2例。

　　所有127例患者均具備術(shù)前1～3天內(nèi)及術(shù)后1個月(±1周)的甲狀腺功能檢測結(jié)果；其中54例患者具備術(shù)前1～3天內(nèi)、術(shù)后1個月(±1周)和術(shù)后3個月(±1周)的甲狀腺功能檢測結(jié)果。

　　二、手術(shù)前后TSH水平變化情況

　　術(shù)前TSH中位水平為2.20(1.19～3.52)mIU/L(n＝127)，術(shù)后1個月TSH中位水平為2.45(1.78～3.62)mIU/L(n＝127)，術(shù)后1個月TSH水平顯著高于術(shù)前(P<0.01)。

　　有術(shù)后1、3個月隨訪結(jié)果的54例患者中，術(shù)前TSH中位水平2.35(0.96～3.66)mIU/L，術(shù)后1個月TSH中位水平2.43(1.39～3.79)mIU/L，顯著高于術(shù)前(P＝0.037)。術(shù)后3個月TSH中位水平為2.46(1.86～3.85)mIU/L，顯著高于術(shù)前(P＝0.032)，但與術(shù)后1個月相比沒有顯著差異(P＝0.71)。

　　三、在無外源性L-T4干預(yù)的情況下，術(shù)后TSH>2mIU/L和TSH>4.94mIU/L的患者比例

　　術(shù)后1個月內(nèi)TSH水平在2.0mIU/L以下者52例(52/127；40.9%)，高于2.0mIU/L者75例(75/127；59.1%)，高于正常上限4.94mIU/L者18例(18/127；14.17%)，其中6例診斷為臨床甲減。

　　有術(shù)后1、3個月隨訪結(jié)果的54例患者中，術(shù)后3個月內(nèi)TSH水平在2.0mIU/L以下者28例(28/54；51.85%)，高于2.0mIU/L者26例(26/54；48.15%)，高于正常上限4.94mIU/L者8例(8/54；14.81%)，其中3例診斷為臨床甲減。

　　四、影響術(shù)后TSH水平變化的因素

　　鑒于本研究擬為低危DTC術(shù)后TSH抑制治療尋求個體化管理依據(jù)，故主要分析造成術(shù)后不能達(dá)到TSH<2.0mIU/L(即低危DTC腺葉切除術(shù)后TSH抑制目標(biāo))的影響因素。

　　術(shù)后1個月及3個月TSH水平均與合并橋本甲狀腺炎及術(shù)前TSH水平有關(guān)。多因素分析顯示：合并橋本甲狀腺炎(OR＝3.116,95%CI1.017～9.543,P＝0.022)及術(shù)前TSH≥2.0mIU/L(OR＝4.237,95%CI1.982～9.214,P＝0.0004)是術(shù)后TSH≥2.0mIU/L的危險因素。

　　隨訪至術(shù)后3個月的患者中(n＝54)，13例術(shù)后1個月時TSH在2.0mIU/L以上的患者于術(shù)后3個月時自行降至2.0mIU/L以下，合并橋本甲狀腺炎影響TSH的自行下降(OR＝6.345,95%CI1.211～32.30,P＝0.019)。術(shù)后1個月TSH<2.0mIU/L者中，有7人在術(shù)后3個月時高于2.0mIU/L，合并橋本甲狀腺炎是TSH繼續(xù)升高的危險因素(OR＝7.333,95%CI1.449～37.107,P＝0.033)。

　　討論

　　DTC患者術(shù)后應(yīng)用TSH抑制治療對于降低腫瘤復(fù)發(fā)率、提高生存率具有重要作用。近年來，TSH抑制治療的理念逐漸發(fā)生改變，強(qiáng)調(diào)在設(shè)定抑制治療目標(biāo)的過程中須綜合考慮腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險和抑制治療的不良反應(yīng)風(fēng)險，遵循個體化的治療理念，實(shí)現(xiàn)TSH抑制治療的利大于弊。

　　分析這種變化發(fā)生的原因，一方面，TSH抑制治療的不良反應(yīng)越來越受到關(guān)注。持續(xù)TSH抑制治療主要的不良反應(yīng)在于外源性補(bǔ)充L-T4造成的亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)以及伴隨的心血管和骨代謝方面的發(fā)病風(fēng)險，包括加重心肌缺血患者的心絞痛癥狀，增加老年患者發(fā)生房顫的風(fēng)險以及增加絕經(jīng)后女性發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險。

　　一項(xiàng)前瞻性研究報道，平均隨訪8.5年后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)TSH水平的幾何均值降低10倍，心血管疾病死亡率的風(fēng)險就增加3.1倍。新近的研究顯示，TSH抑制治療可以加速骨質(zhì)流失，主要發(fā)生在在絕經(jīng)后女性及甲狀腺切除術(shù)后早期患者。

　　另一方面原因，隨著DTC疾病譜的變化，低危組DTC尤其是微小癌的比例不斷增高。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)對低危組進(jìn)行過度抑制并不改善預(yù)后。

　　據(jù)Jonklaas等報道，TSH抑制治療對于高危組DTC患者效果良好，而對于低危組，TSH抑制程度與復(fù)發(fā)率和生存率之間均無關(guān)聯(lián)，并不能影響預(yù)后。Wang等探討了TSH抑制程度與DTC術(shù)后復(fù)發(fā)及治療不良反應(yīng)之間的關(guān)系，結(jié)果顯示TSH抑制治療并不改變中低危組患者的復(fù)發(fā)率，卻顯著增加發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險。Carhill等的研究(n＝4941)評估了不同程度的TSH抑制治療與生存率之間的關(guān)系。該研究經(jīng)過6年的隨訪證實(shí)，中等的TSH抑制治療即可改善Ⅰ～Ⅳ期腫瘤的總體生存率(overallsurvival，OS)和無病生存率(disease-freesurvival，RR)，過度的抑制治療并不能進(jìn)一步提高生存率。這一系列研究為合理設(shè)定安全有效的TSH抑制治療目標(biāo)提供了依據(jù)。

　　2015年ATA新指南中對低危組DTC的抑制目標(biāo)明顯放寬。指南推薦，初始治療期，即術(shù)后1年內(nèi)，低危組患者抑制目標(biāo)的設(shè)定需結(jié)合手術(shù)方式和術(shù)后甲狀腺球蛋白(Tg)水平，對于全切或近全切除術(shù)后血清中測不到Tg(甲狀腺球蛋白抗體陰性前提下)和腺葉切除術(shù)后患者，TSH<2.0mU/L即可，其他低危組患者抑制目標(biāo)為0.1mU/L至正常下限。由于腺葉切除術(shù)后的患者殘余腺葉可代償性的維持一定程度的甲狀腺功能，如術(shù)后自身分泌的甲狀腺激素能夠使TSH達(dá)到抑制目標(biāo)，則無須外源性的抑制治療。由于治療理念的更新以及微小癌所占比例不斷增加，腺葉切除術(shù)被越來越多的應(yīng)用于低危組患者。

　　按照既往ATA指南的抑制治療標(biāo)準(zhǔn)，我們對于DTC術(shù)后患者常規(guī)立即給予L-T4抑制治療。但新指南中抑制治療目標(biāo)的變化引起了我們的思考，常規(guī)給予抑制治療是否合適？是否會造成過度抑制進(jìn)而引起不良反應(yīng)的增加。

　　因此，本研究通過分析腺葉切除術(shù)后無需立即給予L-T4的良性腫瘤患者TSH水平的變化趨勢，探討以新版ATA指南推薦的0.5～2mIU/L的低危組TSH水平為抑制目標(biāo)，如何將該結(jié)果應(yīng)用于腺葉切除術(shù)后的DTC患者。

　　本組術(shù)后1個月及3個月平均TSH水平均顯著高于術(shù)前(2.45對2.20mIU/L、2.46對2.35mIU/L)。術(shù)后1個月TSH水平在2.0mIU/L以下者52例(40.9%)，平均TSH水平為1.35(0.64～1.51)mIU/L。多因素分析顯示：術(shù)前TSH≥2.0mIU/L及合并橋本甲狀腺炎是術(shù)后TSH>2.0mIU/L的危險因素。按照新ATA指南推薦的抑制治療標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后1個月時有40.9%(52/127)的患者術(shù)后TSH<2.0mIU/L，術(shù)后3個月時有51.85%(28/54)的患者術(shù)后TSH<2.0mIU/L，提示這部分患者術(shù)后可能無需立即給予L-T4抑制治療。術(shù)前TSH≥2.0mIU/L或合并橋本甲狀腺炎可能提示術(shù)后需要L-T4抑制治療。本組13例患者TSH水平由術(shù)后1個月的TSH≥2.0mIU/L降至術(shù)后3個月的2.0mIU/L以下，可能提示了術(shù)后殘余腺葉發(fā)揮代償作用的時間。是否合并橋本甲狀腺炎是影響TSH水平是否自行下降的因素。

　　因此，在臨床工作中，應(yīng)對抑制治療的患者進(jìn)行密切隨訪監(jiān)測，及時調(diào)整藥量，防止過度抑制造成的不良反應(yīng)發(fā)生。

　　本組術(shù)后1個月TSH<2.0mIU/L者中，有7人在術(shù)后3個月時高于2.0mIU/L，合并橋本甲狀腺炎是TSH繼續(xù)升高的危險因素。所以，對于術(shù)前TSH≥2.0mIU/L或合并橋本甲狀腺炎者，術(shù)后L-T4抑制治療可能不可避免，并且需密切監(jiān)測，防止抑制不足。Ahn等通過研究甲狀腺腺葉切除后出現(xiàn)甲減的發(fā)病率及危險因素，分析了術(shù)后TSH水平的變化趨勢及殘余腺葉發(fā)揮代償作用的時間及規(guī)律。

　　在該研究中，經(jīng)過56.4個月的平均隨訪期，甲功正常者術(shù)后平均TSH高于術(shù)前(2.6mIU/L對1.6mIU/L)，TSH≥2.0mIU/L及合并橋本甲狀腺炎是發(fā)生甲減的獨(dú)立危險因素，與我們的結(jié)果一致；隨訪期中，其觀察到的222例亞臨床甲減患者中有149例隨訪期內(nèi)自愈，提示了殘余腺葉發(fā)揮代償功能的規(guī)律。Lee等報道，術(shù)前TSH≥2.5mIU/L及甲狀腺微粒體抗體陽性提示腺葉切除術(shù)后需進(jìn)行L-T4抑制治療，該結(jié)果亦與我們的結(jié)果相符。

　　我們通過分析良性甲狀腺腫瘤患者腺葉切除術(shù)后血清TSH水平變化趨勢及其影響因素，推斷低危組DTC患者腺葉切除術(shù)后使用外源性L-T4實(shí)現(xiàn)TSH抑制達(dá)標(biāo)的必要性，以期更好的評估抑制治療策略。盡管存在樣本量小和隨訪時間短等不足，本組結(jié)果仍提示：按照2015版ATA指南的抑制治療目標(biāo)，部分低危組DTC患者術(shù)后可能無需立即給予L-T4抑制治療；大多數(shù)接受腺葉切除術(shù)的患者在非抑制治療的情況下TSH水平無法達(dá)標(biāo)，術(shù)后仍需給予L-T4，至少在我們的隨訪期內(nèi)是如此；抑制治療過程中L-T4用量要嚴(yán)格監(jiān)控，密切隨訪，避免過度抑制。綜合評估腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險和抑制治療不良反應(yīng)風(fēng)險，制定個體化的動態(tài)TSH抑制治療方案至關(guān)重要。