論著|細(xì)針穿刺活檢及洗脫液檢測(cè)在甲狀腺癌頸淋巴結(jié)清掃決策中的應(yīng)用研究

　　探討超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢及洗脫液檢測(cè)技術(shù)在甲狀腺癌頸淋巴結(jié)清掃中的應(yīng)用價(jià)值。方法回顧性分析吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院甲狀腺外科2013年1月至2017年5月初次手術(shù)的甲狀腺乳頭狀癌病人資料，統(tǒng)計(jì)在術(shù)前行頸部淋巴結(jié)超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)（FNAC）檢查及洗脫液甲狀腺球蛋白（FNA-Tg）檢測(cè)的病例，將該檢測(cè)結(jié)果與術(shù)前超聲診斷、術(shù)后石蠟病理學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行對(duì)比研究，并就該組病人的一些衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)進(jìn)行分析。

　　結(jié)果

　　入組病人9923例，其中經(jīng)超聲引導(dǎo)下聯(lián)合FNAC和FNA-Tg檢查（FNAC-Tg）評(píng)估2609例，經(jīng)評(píng)估后行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)（側(cè)清）254例，術(shù)后均行石蠟病理學(xué)檢查。對(duì)于頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)的診斷，超聲和FNAC-Tg的診斷敏感度、特異度、準(zhǔn)確率分別為67.57%vs.97.30%、71.01%vs.82.61%和68.38%vs.93.81%。穿刺病人無(wú)頸部血腫、術(shù)后感染及無(wú)針道轉(zhuǎn)移發(fā)生。2013—2017年各年度手術(shù)病人平均住院日分別為7.9、7.3、7.0、6.5、6.3d；側(cè)清病人占同期比例分別為52.6%、34.2%、30.8%、14.7%、12.4%；側(cè)清標(biāo)本中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為35.8%、67.1%、60.4%、78.0%、80.1%。

　　結(jié)論

　　FNAC-Tg診斷甲狀腺癌頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移準(zhǔn)確率高，可為側(cè)清策略的制定提供有力的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，有利于減少預(yù)防性側(cè)清，節(jié)省醫(yī)療資源。

　　甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有發(fā)生早、早期診斷難但預(yù)后相對(duì)較好等特點(diǎn)。對(duì)于分化型甲狀腺癌頸淋巴結(jié)清掃策略已有共識(shí)：

　　cN1病人須行頸淋巴結(jié)清掃術(shù)；

　　不主張行預(yù)防性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)（以下簡(jiǎn)稱側(cè)清）［1-4］。

　　因此，提高術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷是關(guān)鍵所在。新近研究發(fā)現(xiàn)細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)（FNAC）聯(lián)合細(xì)針穿刺洗脫液測(cè)量甲狀腺球蛋白（FNA-Tg）即FNAC-Tg可提高頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷敏感度和準(zhǔn)確率［1，5］，但在實(shí)踐中如何具體應(yīng)用該技術(shù)指導(dǎo)精準(zhǔn)的側(cè)清手術(shù)，相關(guān)研究較少。吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院自2010年開(kāi)展該項(xiàng)技術(shù)，且2013年起術(shù)中行FNAC-Tg檢查并將其納入甲狀腺癌個(gè)體化側(cè)清策略之中。

　　本文回顧性分析2013年1月至2017年5月在首次甲狀腺乳頭狀癌手術(shù)中行FNAC-Tg檢查2609例病人資料，并對(duì)其效能、意義進(jìn)行評(píng)價(jià)。報(bào)告如下。

　　資料與方法

　　1.1一般資料

　　共9923例病人，其中男性1984例，女性7939例，年齡14～76歲。均為甲狀腺乳頭狀癌初治病人。

　　1.2入組病人側(cè)清評(píng)估流程

　　病人均在術(shù)前有明確手術(shù)適應(yīng)證，通過(guò)查體或頸部超聲、CT檢查頸部淋巴結(jié)情況，評(píng)估是否行側(cè)清。手術(shù)方式?jīng)Q策按圖1流程。

　　1.3FNAC-Tg操作過(guò)程

　　術(shù)前病人簽署知情同意書(shū)，行超聲評(píng)估淋巴結(jié)，并在體表標(biāo)記可疑淋巴結(jié)。取2mL靜脈血測(cè)血清甲狀腺球蛋白（serumTg）。術(shù)中病人常規(guī)甲狀腺手術(shù)體位，肩部墊高，全麻后，頸部消毒，鋪無(wú)菌洞巾，在超聲引導(dǎo)下對(duì)可疑淋巴結(jié)行穿刺，穿刺2～3針，穿刺物達(dá)到細(xì)胞學(xué)診斷要求，涂片、95%乙醇固定、巴氏染色后行FNAC檢查，將前兩次穿刺針用2mL生理鹽水沖洗10次，制成洗脫液，均分于兩支EP管儲(chǔ)存，送檢Tg（FNA-Tg）［11］。血液及洗脫液檢測(cè)均采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法（ECLIA）檢測(cè)。

　　1.4FNAC-Tg結(jié)果判讀

　　細(xì)胞學(xué)均由同一名高年資病理科醫(yī)師診斷，F(xiàn)NAC結(jié)果分為3類：Ⅰ：未見(jiàn)癌細(xì)胞，Ⅱ：不確定的結(jié)果，Ⅲ：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌［12］。洗脫液結(jié)果以FNA-Tg高于serumTg值即FNA-Tg/serumTg＞1（CV-FNA-Tg）作為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)NA-Tg選擇兩個(gè)結(jié)果中較大值參與判讀。當(dāng)出現(xiàn)細(xì)胞學(xué)結(jié)果Ⅲ或CV-FNA-Tg陽(yáng)性時(shí)（即FNAC與FNA-Tg二者之一陽(yáng)性時(shí)）判讀為FNAC-Tg陽(yáng)性，則行側(cè)清。若行側(cè)清，將穿刺之淋巴結(jié)單獨(dú)送檢病理學(xué)檢查。將上述結(jié)果行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

　　1.5衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

　　分別統(tǒng)計(jì)同期手術(shù)病人、側(cè)清病人的平均住院日，統(tǒng)計(jì)各年度病人頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率、側(cè)清病人例數(shù)、側(cè)清病人頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例，分析變化趨勢(shì)。

　　結(jié)果

　　2.1診斷效能結(jié)果

　　共穿刺2609例病人（計(jì)淋巴結(jié)2998枚），評(píng)估后行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)254例，經(jīng)手術(shù)后病理組織學(xué)檢查對(duì)照淋巴結(jié)291枚，超聲診斷敏感度、特異度、準(zhǔn)確率分別為67.57%、71.01%、68.38%，F(xiàn)NAC診斷敏感度、特異度、準(zhǔn)確率分別為81.53%、92.75%、84.19%，CV-FNA-Tg診斷敏感度、特異度、準(zhǔn)確率分別為88.23%、82.61%、86.94%，F(xiàn)NAC-Tg診斷敏感度、特異度、準(zhǔn)確率分別為97.30%、82.61%、93.81%（表1）。穿刺病人無(wú)頸部血腫、無(wú)術(shù)后感染、無(wú)針道轉(zhuǎn)移。

　　2.2衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)相關(guān)結(jié)果

　　2013—2017年筆者科室甲狀腺癌手術(shù)病人平均住院日7.0d（各年度分別為7.9、7.3、7.0、6.5、6.3d），同期行側(cè)清病人平均住院日8.6d（各年度分別為10.2、9.1、8.5、8.0、7.3d）（圖2）。各年度甲狀腺癌手術(shù)病人中頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為18.8%、23.0%、18.6%、11.5%、10.0%；側(cè)清占同期手術(shù)病人比例分別為52.6%、34.2%、30.8%、14.7%、12.4%；側(cè)清標(biāo)本中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為35.8%、67.1%、60.4%、78.0%、80.1%；FNAC-Tg評(píng)估后側(cè)清標(biāo)本中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為93.30%、76.47%、83.33%、93.80%、100.0%（圖3）。

　　討論

　　近年來(lái)，甲狀腺癌發(fā)病率呈明顯增高趨勢(shì)，特別是甲狀腺乳頭狀癌，占新發(fā)病例的60%～80%［13］。在臨床處理時(shí)，頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況是決定手術(shù)范圍的的關(guān)鍵因素，但報(bào)道顯示即使淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)其預(yù)后良好［9-10，14］，另一方面，側(cè)清可能帶來(lái)頸部瘢痕、神經(jīng)損傷、淋巴漏等嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量的并發(fā)癥，故大部分學(xué)者支持治療性側(cè)清，避免預(yù)防性側(cè)清，避免不必要的手術(shù)［15］。淋巴結(jié)的精確評(píng)估是臨床決策的基礎(chǔ)，美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）指南將FNA-Tg作為甲狀腺癌術(shù)前術(shù)后淋巴結(jié)評(píng)估的新技術(shù)加以推薦，為側(cè)清策略的制定提供新的依據(jù)［2］。

　　3.1頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)術(shù)前評(píng)估檢查的效能

　　超聲作為最主要的檢查手段，可分析頸側(cè)區(qū)絕大部分淋巴結(jié)，提示淋巴結(jié)的位置、大小、超聲特征，文獻(xiàn)［6，14，16］報(bào)道常規(guī)超聲對(duì)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)診斷的敏感度為37%～93%、特異度為79%～100%。FNAC檢查是診斷淋巴結(jié)性質(zhì)最直接的方法，也是術(shù)前診斷中敏感度、特異度最高的方法［17］，但穿刺活檢須在超聲引導(dǎo)下完成，超聲的篩查水平直接影響到穿刺目標(biāo)的選擇，而且作為有創(chuàng)檢查，對(duì)多個(gè)淋巴結(jié)的診斷受到一定限制。FNA-Tg檢查基于甲狀腺癌的分子特征，在分化型甲狀腺癌轉(zhuǎn)移的診斷中異軍突起，作為穿刺活檢的附屬產(chǎn)物和輔助檢查，并不增加病人創(chuàng)傷［18］，但FNA-Tg是一種半定量指標(biāo)，目前尚無(wú)通行的診斷參考值。因此，須綜合應(yīng)用輔助診斷技術(shù)以揚(yáng)長(zhǎng)避短。Al-Hilli等［5］研究中FNA-Tg輔助FNAC能將甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷提升約13%，聯(lián)合使用有助于減少假陰性率。筆者單位的數(shù)據(jù)也顯示在頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)的評(píng)估中超聲、FNAC、FNA-Tg聯(lián)合應(yīng)用可以規(guī)避單個(gè)技術(shù)的弱點(diǎn)，提高診斷的敏感度和準(zhǔn)確率，可在側(cè)清決策時(shí)綜合應(yīng)用。

　　3.2基于FNAC-Tg的個(gè)體化頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃策略

　　甲狀腺乳頭狀癌首次治療時(shí)徹底合理的淋巴結(jié)清掃術(shù)是治療關(guān)鍵，堅(jiān)持減少預(yù)防性側(cè)清的原則，須制定個(gè)體化的側(cè)清策略。筆者單位按圖1流程，通過(guò)影像學(xué)檢查或綜合分析疾病危險(xiǎn)因素來(lái)篩查目標(biāo)淋巴結(jié)，通過(guò)FNAC-Tg獲取確切證據(jù)后決定是否側(cè)清。鑒于FNAC-Tg的診斷效能，在影像學(xué)檢查只有可疑征象時(shí)，通常行FNAC-Tg進(jìn)一步確認(rèn)。甲狀腺病灶和術(shù)中中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的病理結(jié)果能表明腫瘤的生物學(xué)行為，反映淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)度，T3～T4或中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)陽(yáng)性數(shù)量≥2枚是頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素等已被很多的研究證實(shí)［7-8］。此時(shí)筆者的策略是仍要通過(guò)FNAC-Tg確認(rèn)，獲得陽(yáng)性結(jié)果后再行清掃。因無(wú)超聲可疑征象，選擇穿刺目標(biāo)時(shí)首先定位高危區(qū)域，比如病灶位于上極時(shí)，評(píng)估Ⅱ區(qū)或動(dòng)脈三角區(qū)淋巴結(jié)［15］；中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)，對(duì)側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估對(duì)側(cè)Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)；然后在高危區(qū)域里選擇最大的淋巴結(jié)或離病灶最近的淋巴結(jié)穿刺。嚴(yán)格的決策流程，以診斷準(zhǔn)確率最高的FNAC-Tg結(jié)果核準(zhǔn)側(cè)清，在該策略指導(dǎo)下筆者單位側(cè)清的比例逐年下降，同時(shí)側(cè)清標(biāo)本中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例逐年增高，可達(dá)100%，向治療性側(cè)清的目標(biāo)逐步靠近。

　　3.3超聲引導(dǎo)下FNAC-Tg檢測(cè)的注意事項(xiàng)

　　臨床決策中始終面臨著減少不必要側(cè)清和避免漏診的矛盾，后者就需要仔細(xì)超聲篩查，不要遺漏病變及病變的細(xì)節(jié)，做到對(duì)側(cè)頸各區(qū)的掃查，包括Ⅴ區(qū)、健側(cè)淋巴結(jié)，分析所有可疑征象，并在術(shù)前做好標(biāo)記。穿刺時(shí)不應(yīng)為了減小操作難度而選擇較大的淋巴結(jié)，本組數(shù)據(jù)顯示轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的平均直徑約為8mm，所以需重視對(duì)＜10mm淋巴結(jié)的評(píng)估。在較大淋巴結(jié)的穿刺時(shí)，注意多位點(diǎn)、多角度取材，尤其是覆蓋盡可能多的皮質(zhì)區(qū)，有利于發(fā)現(xiàn)較早期的轉(zhuǎn)移灶。在FNA-Tg與FNAC聯(lián)合診斷時(shí)，當(dāng)二者結(jié)果不一致，需與患方溝通，通常二者其一為陽(yáng)性選擇行側(cè)清。但也應(yīng)注意當(dāng)FNA-Tg陽(yáng)性而FNAC陰性時(shí)可能是異位甲狀腺，筆者曾遇2例頸鞘旁孤立結(jié)節(jié)性病變病人即為此結(jié)果，均通過(guò)術(shù)中切取病變快速病理學(xué)檢查甄別。對(duì)于FNA-Tg的診斷標(biāo)準(zhǔn)雖尚未統(tǒng)一，筆者前期的研究與本組數(shù)據(jù)都提示選擇比值法作為診斷標(biāo)準(zhǔn)可滿足臨床需要［11］。由于FNAC-Tg的高敏感度，陰性的結(jié)果也使不行側(cè)清的理由更加可信，但臨床中難以驗(yàn)證，故對(duì)于未行側(cè)清的病人仍須長(zhǎng)期隨訪，基于隨訪結(jié)果進(jìn)一步研究?jī)?yōu)化評(píng)估流程和標(biāo)準(zhǔn)。

　　3.4個(gè)體化側(cè)清策略的優(yōu)勢(shì)及意義

　　個(gè)體化的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃策略是聯(lián)合超聲診斷、細(xì)針活檢、洗脫液檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)評(píng)估，通過(guò)影像學(xué)、病理學(xué)、檢驗(yàn)學(xué)手段，從不同角度獲得證據(jù)，使診斷更準(zhǔn)確。大量研究表明超聲引導(dǎo)下FNAC-Tg能提高甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷，進(jìn)而指導(dǎo)更合理的側(cè)清［5，19-20］。筆者單位數(shù)據(jù)顯示，在文中策略應(yīng)用初期（2013年）影像學(xué)評(píng)估的權(quán)重較大，側(cè)清比例仍高達(dá)50%，而同期甲狀腺癌頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率＜20%，有＞60%病人接受了不必要的側(cè)清。隨著超聲引導(dǎo)下FNAC-Tg應(yīng)用深入，有效地提高了側(cè)清手術(shù)的精準(zhǔn)性，側(cè)清標(biāo)本中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率顯著提升，而側(cè)清比例逐年下降，尤其是在早期病人比例增加的現(xiàn)況中，大大避免了過(guò)度治療。在減輕病人痛苦的同時(shí)，也縮短了病人恢復(fù)時(shí)間。圖2的數(shù)據(jù)顯示行側(cè)清病人的住院時(shí)間約增加1.6d，減少不必要的側(cè)清，即減少平均住院日，可避免不必要的醫(yī)療資源浪費(fèi)，可以彌補(bǔ)檢查所帶來(lái)的醫(yī)療費(fèi)用輕度增加。鑒于在沒(méi)有獲取原發(fā)灶診斷結(jié)果的情況下評(píng)估淋巴結(jié)的性質(zhì)會(huì)增加非癌病人不必要的創(chuàng)傷和醫(yī)療費(fèi)用，于是從術(shù)前FNAC-Tg過(guò)渡到術(shù)中FNAC-Tg；同時(shí)在術(shù)中全麻后穿刺檢查，可使評(píng)估更加有的放矢，病人無(wú)痛苦，不額外增加創(chuàng)傷。另一方面，作為一種快速檢測(cè)技術(shù)，筆者單位一般可在30min內(nèi)獲得結(jié)果，不影響手術(shù)進(jìn)程，不增加手術(shù)時(shí)間，但該法對(duì)病理科醫(yī)師的診斷水平和檢驗(yàn)配套設(shè)施及試劑有較高要求，同時(shí)需要在手術(shù)室中配置超聲設(shè)備、超聲科醫(yī)師、涂片技師等團(tuán)隊(duì)人員。

　　個(gè)體化的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃決策依賴精確的術(shù)前診斷，通過(guò)詳細(xì)的超聲、CT篩查，結(jié)合病變轉(zhuǎn)移的高危因素評(píng)估目標(biāo)淋巴結(jié)，最終基于FNAC-Tg的診斷結(jié)果決定是否行側(cè)清，使手術(shù)范圍趨于更合理，臨床應(yīng)用中進(jìn)一步提高影像學(xué)篩查和檢測(cè)技術(shù)水平使甲狀腺癌實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療