糖尿病和甲狀腺疾病是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾患，早在1979年就有文獻(xiàn)報(bào)道了二者之間的關(guān)聯(lián)。一方面，甲狀腺激素能夠調(diào)節(jié)碳水化合物的代謝及胰島功能；另一方面，糖尿病在一定程度上也對(duì)甲狀腺功能產(chǎn)生影響。本文將與各位同道一起，梳理二者之間的關(guān)系，了解它們剪不斷、理還亂的「羈絆」。

　　流行病學(xué)

　　患病率高、但知曉率及控制情況堪憂

　　糖尿病是當(dāng)今內(nèi)分泌領(lǐng)域第一大疾病，因廣泛流行且控制欠佳而備受關(guān)注。國(guó)際糖尿病基金會(huì)（IDF）數(shù)據(jù)顯示，2015年全球糖尿病患病率為8.8%，而我國(guó)糖尿病患病率高達(dá)9.8%，居世界之首1。然而，流調(diào)數(shù)據(jù)顯示，在我國(guó)所有糖尿病患者中，僅有30.1%的人確診，其中25.8%的患者得到治療，血糖控制良好者僅占10.24%2。

　　與此同時(shí)，甲狀腺疾病流行形勢(shì)亦不樂(lè)觀，成為不可忽視的內(nèi)分泌領(lǐng)域又一大疾病。2010年十城市甲狀腺疾病流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)甲狀腺功能異常的患病率高達(dá)10.2%3，遠(yuǎn)超美國(guó)5.9%4的患病率。在患病率如此之高的情況下，該病的知曉率卻令人堪憂。我國(guó)小型調(diào)查數(shù)據(jù)提示，寧波地區(qū)僅有28.7%的居民知曉甲狀腺疾病，這一數(shù)據(jù)在廣東社區(qū)則只有18%3。

　　這兩大內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的高患病率、低知曉率和低控制率，引起了全國(guó)乃至全世界專家學(xué)者的關(guān)注。一方面，為提高民眾健康意識(shí)，世界衛(wèi)生組織（WHO）和IDF把每年11月14日定為世界糖尿病日，國(guó)際甲狀腺聯(lián)盟倡議每年5月25日為世界甲狀腺日、所在周為國(guó)際甲狀腺知識(shí)周。另一方面，專家學(xué)者們也在積極尋找二者之間的關(guān)聯(lián)，希望通過(guò)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，探尋其中的奧秘。

　　糖尿病和甲功異常：

　　證據(jù)表明二者存在相關(guān)性，

　　但尚不能確定具有因果關(guān)系

　　1965年，循證醫(yī)學(xué)之父——AustinB.Hill建立了如何明確危險(xiǎn)因素與疾病因果關(guān)系的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)鏈條5（如圖1所示），是流行病學(xué)領(lǐng)域的重要基礎(chǔ)理論。

　　圖1.循證醫(yī)學(xué)之父——AustinB.Hill建立的如何明確危險(xiǎn)因素與疾病因果關(guān)系的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)鏈條

　　我們從以下5個(gè)方面逐一回顧糖尿病與甲功異常的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：

　　1.糖尿病與甲功異常是否顯著相關(guān)、存在量效關(guān)系；

　　2.如果是，糖尿病與甲功異常的相關(guān)性是否存在于不同人群中；

　　3.糖尿病與甲功異常的時(shí)效關(guān)系；

　　4.糖尿病與甲功異常在生物學(xué)上的合理性

　　5.糖尿病與甲功異常二者的相關(guān)性是否特異

　　1.糖尿病與甲功異常是否顯著相關(guān)、存在量效關(guān)系？

　　一方面，西亞流調(diào)數(shù)據(jù)顯示，2型糖尿?。?a target="_blank" href="http://m.zjzhongke.cn/tnbpd/tnblx/2x/" name="InnerLinkKeyWord">T2DM）患者（甲減6.17%、亞甲減4.1%、甲亢0.4%、亞甲亢1.2%）甲功異?；疾÷矢哂诜翘悄虿≌撸诇p1.0%、亞甲減4.9%、甲亢0.3%、亞甲亢0.3%）6。而歐洲流調(diào)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，1型糖尿?。═1DM）和T2DM患者的甲功異常年發(fā)病率均高于非糖尿病者（1.5%VS.0.3%），且T1DM和T2DM患者的甲功異?；疾÷室约诇p為主7。不僅如此，多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)T2DM合并甲減的患者，TSH水平與HbA1c水平呈正相關(guān)關(guān)系8-10。

　　另一方面，一項(xiàng)納入36個(gè)研究的薈萃分析表明，亞甲減與T2DM患者的慢性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病、糖尿病外周動(dòng)脈病變及糖尿病周圍神經(jīng)病變；亞甲減有增加T2DM患者冠心病風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)，但無(wú)顯著意義11。而一項(xiàng)納入605名T2DM患者的中國(guó)橫斷面調(diào)查進(jìn)一步證實(shí)，TSH水平與糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，并呈劑量依賴性趨勢(shì)10。另外，一項(xiàng)亞洲隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，Graves病患者更易患糖尿病12。不僅如此，來(lái)自我國(guó)的前瞻性隊(duì)列研究表明，T2DM合并亞甲亢患者，TSH水平與冠心病事件相關(guān)并呈劑量依賴性13。

　　由此可見(jiàn)，甲功異常與糖尿病相關(guān)，甲功異常水平與糖尿病慢性并發(fā)癥之間也存在一定的相關(guān)性。

　　2.糖尿病與甲功異常的相關(guān)性是否存在于不同人群中？

　　一項(xiàng)涉及多國(guó)研究的薈萃分析顯示，與非糖尿病患者相比，T2DM患者中亞甲減患病率更高11。在不同人群中糖尿病與甲功異常的相關(guān)性分析見(jiàn)表1。

　　由此可見(jiàn)，不同人群研究均有顯示甲功異常與糖尿病的相關(guān)性，甲功異常與糖尿病相關(guān)存在一定一致性。

　　3.糖尿病與甲功異常的時(shí)效關(guān)系

　　歐洲前瞻性隊(duì)列研究表明，甲功異常與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)14。亞洲前瞻性隊(duì)列研究則表明，亞甲減與T2DM心血管時(shí)間風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)15。中國(guó)前瞻性隊(duì)列研究表明，亞甲亢與T2DM患冠心病事件增加有關(guān)13。不僅如此，西亞隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，甲減是糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素，且治療后，甲減的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低16。

　　由此可見(jiàn)，甲功異常與糖尿病及慢性并發(fā)癥存在時(shí)效關(guān)系。

　　4.糖尿病與甲功異常在生物學(xué)上的合理性

　　如果糖尿病與甲狀腺疾病共患，可能的機(jī)制是什么？是遺傳易感性？還是在代謝調(diào)節(jié)通路中有交匯點(diǎn)？還是兩種疾病都與之有關(guān)的炎癥因子？或其他相互作用機(jī)制？

　　基因?qū)用妫貉芯堪l(fā)現(xiàn)T1DM與自身免疫性甲狀腺疾病有著共同的遺傳易感基因，目前至少已確定了4個(gè)共同的基因（HLA、CTLA-4、PTPN22和FOXP3）是T1DM余甲狀腺疾病的共同遺傳易患基因17。另外，研究也顯示，編碼2型脫碘酶基因的多態(tài)性可能與T2DM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性18。不僅如此，研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者體內(nèi)甲狀腺抗體陽(yáng)性率要高于正常人19，而自身免疫性甲狀腺炎患者糖尿病相關(guān)抗體陽(yáng)性率也增高20且數(shù)量越多則罹患T1DM風(fēng)險(xiǎn)越高21。

　　代謝調(diào)節(jié)通路方面：研究發(fā)現(xiàn)，胰島素和T3在糖脂代謝通路中具有協(xié)同作用22，如圖2所示：

　　炎癥因子方面：有研究表明，糖尿病患者體內(nèi)高水平的炎癥因子可能加速甲減的發(fā)生——高糖狀態(tài)下高水平的TNF-α、IL-6等炎癥因子影響甲狀腺細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、脫碘酶活性23-25。另外，也有研究表明，甲功異常時(shí)，人組織和循環(huán)中TNF-α水平均可增高26,27，TNF-α與胰島素抵抗和空腹血糖存在相關(guān)性，這可能參與了糖尿病的發(fā)病28。

　　其他機(jī)制方面：MaratorE等發(fā)現(xiàn)，甲亢或甲減時(shí)，單核細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力均下降29，糖尿病及甲功異?？赡芡ㄟ^(guò)胰島素抵抗有相互作用。GierachM等總結(jié)了甲狀腺激素水平影響糖代謝的可能模式30，如圖3所示：

　　由此可見(jiàn)，糖尿病和甲狀腺疾病存在代謝通路交匯點(diǎn)、具有遺傳易感性，還可能通過(guò)炎癥因子及胰島素抵抗等而相互作用，二者相關(guān)性有一定機(jī)制研究證據(jù)。

　　5.糖尿病與甲功異常二者的相關(guān)性是否特異

　　為了進(jìn)一步證明糖尿病與甲功異常的相關(guān)性到底是否特異，我們還需要前瞻性研究及隨機(jī)分組臨床對(duì)照試驗(yàn)來(lái)說(shuō)明二者其一進(jìn)行治療后另一疾病發(fā)生率降低或臨床結(jié)局得到改善。

　　一項(xiàng)日本研究使113例甲亢女性患者接受甲巰咪唑治療3月，112例正常女性作為對(duì)照，評(píng)估甲亢女性患者接受抗甲狀腺藥物治療對(duì)血糖的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甲亢治療后血糖水平下降31。另外一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，T3治療可改善T2DM大鼠的血糖水平32。不僅如此，一項(xiàng)納入7項(xiàng)非病例對(duì)照研究包括206名T2DM患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍治療有助于降低甲減患者的TSH水平33。

　　由此可見(jiàn)，前瞻性研究提示甲功狀況的改善有可能影響糖尿病血糖控制，二甲雙胍治療有助于降低甲減患者TSH水平。

　　各權(quán)威指南建議：

　　對(duì)糖尿病患者進(jìn)行甲功異常的機(jī)會(huì)性篩查

　　雖糖尿病與甲功異常尚不能正式確定具有因果關(guān)系，但現(xiàn)有臨床證據(jù)支持糖尿病和甲功異常之間存在相關(guān)?；诖?，各權(quán)威糖尿病和甲狀腺領(lǐng)域指南均提出對(duì)糖尿病患者進(jìn)行甲功異常的機(jī)會(huì)性篩查建議。

　　總結(jié)

　　1.甲功異常與糖尿病相關(guān)，甲功異常水平與糖尿病慢性并發(fā)癥之間也存在一定的相關(guān)。

　　2.甲功異常與糖尿病的相關(guān)存在一定的一致性，且有一定研究顯示甲功異常與糖尿病慢性并發(fā)癥存在時(shí)效關(guān)系，但有待更多證據(jù)予以支持。

　　3.甲功異常與糖尿病的相關(guān)有一定的機(jī)制研究證據(jù)，二者的相關(guān)的特異性也有一定證據(jù)支持，但還需更多更新研究的結(jié)論來(lái)進(jìn)一步明確。

　　4.各權(quán)威糖尿病和甲狀腺領(lǐng)域指南均提出對(duì)糖尿病患者進(jìn)行甲功異常的機(jī)會(huì)性篩查建議。