妊娠期抗甲狀腺藥物的副作用

　　妊娠期抗甲狀腺藥物（ATDs）的副作用、尤其是引發(fā)后代先天缺陷的風(fēng)險引人關(guān)注。近年來丹麥學(xué)者Andersen SL和Laurberg P等圍繞此專題，開展了一系列研究。

　　2014年，他們發(fā)表在歐洲內(nèi)分泌雜志（Eur J ENdocrinol）和甲狀腺雜志（Thyroid）上的研究顯示：ATDs相關(guān)的先天缺陷發(fā)生于2-3%的有妊娠初期ATDs暴露史的新生兒；發(fā)生的先天缺陷中，甲巰咪唑（MMI）和MMI前體藥物卡比馬唑（CMZ）相關(guān)所占比例較大，且程度較為嚴重。MMI/CMZ應(yīng)用導(dǎo)致后代先天缺陷的危險時期在孕6-10周；如果婦女在孕6周前停服MMI和CMZ，后代發(fā)生先天缺陷的風(fēng)險可降至最低程度。同時，來自丹麥全國登記調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，妊娠初期丙硫氧嘧啶（PTU）治療也可引起后代發(fā)育缺陷，盡管明顯輕于MMI/CMZ暴露所致畸形，但是多數(shù)仍需接受手術(shù)治療。

　　他們還注意到，149名甲亢孕婦在早孕期間常規(guī)從口服MMI/CMZ轉(zhuǎn)換為PTU治療，但其中仍有13名兒童（8.7%）發(fā)生了先天缺陷，顯示這種藥物更換未能完全預(yù)防先天缺陷的發(fā)生。因此，他們提出：如婦女能在孕5周末之前終止ATD治療（而非僅僅更換藥物種類），才可能幾乎完全消除其后代出現(xiàn)ATDs相關(guān)先天缺陷的風(fēng)險。

　　2016年初，該研究團隊又在 J Clin Endocrinol Metab 發(fā)表了丹麥大樣本調(diào)查結(jié)果。研究納入了1973–2008年間在丹麥經(jīng)過注冊的新生兒母親（n = 2 299 952），找出她們中在1995-2010年間應(yīng)用過ATDs者。結(jié)局事件為發(fā)生粒細胞減少癥、肝功能衰竭和/或后代先天缺陷。為了評估妊娠期間ATDs副作用的發(fā)生率，1996-2008年間所有新生兒母親（n = 830 680）均被納入亞組分析。

　　調(diào)查結(jié)果顯示：在被調(diào)查的人群中，28 998 人接受了ATDs治療（2115例妊娠），其中45例（1例妊娠）發(fā)生粒細胞減少癥，10例發(fā)生肝功能衰竭（1例妊娠）。這相當于每10年中，每5百萬人中就有41人發(fā)生粒細胞缺乏癥和11人發(fā)生肝功能衰竭 [粒細胞減少癥：ATDs應(yīng)用者中占0.16%（MMI: 0.11%，PTU: 0.27%， P = 0.02）；肝功能衰竭：ATDs應(yīng)用者中占0.03%（MMI: 0.03%，PTU: 0.05%，P = 0.4）]。

　　大部分患者（83%）ATDs治療的副作用發(fā)生于治療后的前3個月內(nèi)。有25%的患者發(fā)生于ATDs治療復(fù)發(fā)甲狀腺功能亢進癥期間。妊娠期應(yīng)用ATDs可能使3.4%的新生兒發(fā)生先天缺陷（每10年、每5百萬人中有44人發(fā)生先天缺陷）。妊娠期間ATD治療導(dǎo)致的先天缺陷發(fā)生率要比此期間內(nèi)粒細胞減少癥和肝功能衰竭的發(fā)生率高75倍。

　　自身免疫性甲狀腺病免疫防治新策略

　　在 2016 年 6 月 4 日中國西安舉行的第五屆西部甲狀腺論壇上，施秉銀教授作了題為《自身免疫性甲狀腺病免疫防治新策略》的學(xué)術(shù)報告，分享了最新的防治策略和實驗室研究結(jié)果。

　　甲亢（Graves ?。┦且环N自身免疫性疾病。甲亢病人體里有一種 TSH 受體的抗體，它與 TSH 受體結(jié)合，能刺激甲狀腺組織增生，功能亢進，引起甲亢。報告指出了通過對 TSH 受體的研究，建立甲亢模型對于甲亢治療領(lǐng)域發(fā)展的重要性。將 TSH 受體打到動物體內(nèi)，可繼發(fā)動物產(chǎn)生抗 TSH 受體抗體，與 TSH 受體結(jié)合后就可引起甲亢。施教授團隊通過對實驗優(yōu)化，目前誘導(dǎo)的模型成果率幾乎可達 100%，其中大部分動物 T4 水平升高，且能出現(xiàn)非常經(jīng)典的甲亢病理學(xué)改變。

　　甲亢能否通過免疫耐受進行預(yù)防？在誘導(dǎo)模型成功的基礎(chǔ)上，施教授團隊用小鼠研究了甲亢的預(yù)防。通過對新生小鼠進行腹腔注射，肌肉注射以及高中低劑量試驗的研究，發(fā)現(xiàn)兩組高劑量的動物體內(nèi)抗體呈陰性，T4 水平幾乎完全在正常范圍。第一次證明了甲亢有可能通過免疫耐受進行預(yù)防。

　　成功在小鼠身上完成模型誘導(dǎo)和免疫預(yù)防的研究后，施教授團隊第一次成功在猴子身上誘導(dǎo)了甲亢模型。目前，對猴子的免疫預(yù)防研究正在進行中，預(yù)計今年年底可出結(jié)果。且在實驗中意外發(fā)現(xiàn)有幾只猴子出現(xiàn)了眼病現(xiàn)象，可能有望成功誘導(dǎo)出眼病模型。

　　另外，針對男性和女性甲亢發(fā)病的差異，施教授分享了關(guān)于雄激素作用的想法與研究。動物模型給予雄激素治療后，自身抗體減少，T4 水平下降，提示在男女性甲亢發(fā)病的差異方面，雄激素的作用可能比雌激素更大。

　　最后，施教授指出，最近幾年，自身免疫性疾病的治療發(fā)生了較大的變化。如一些生物制劑的臨床應(yīng)用對預(yù)后產(chǎn)生了較大的影響。在自身免疫性難治性疾病的治療，炎癥或自身免疫反應(yīng)的效應(yīng)分子靶點針對性更強。另外一個重要的進展是對 TSH 受體與抗體阻斷的研究，目前臨床上已經(jīng)有分子在進行臨床試驗，但仍需要進一步證實。

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