妊娠期甲狀腺疾病的篩查模式探討

　　2012年，中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會和圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會共同制定了“妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南”[1]（簡稱“中國指南”）。經(jīng)過系列宣講和培訓(xùn)，更多有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)開始對孕婦進(jìn)行甲狀腺疾病的篩查和管理。“中國指南”在以下方面對臨床工作起到一定的促進(jìn)作用：

　?。?）產(chǎn)科醫(yī)生與內(nèi)分泌科醫(yī)生合作，對妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺疾病的篩查和管理工作日益規(guī)范；

　　（2）更多的醫(yī)院制定了本機(jī)構(gòu)不同孕周特異的甲狀腺功能正常參考值；

　?。?）經(jīng)過篩查可及時診斷出臨床甲狀腺功能減退癥（簡稱甲減）、亞臨床甲減、低甲狀腺素血癥、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）陽性、甚至甲狀腺癌的孕婦，改善了母兒預(yù)后。

　　然而，中國指南在實施過程中也遇到了一些問題：

　　（1）推薦對所有孕婦篩查促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）及TPOAb，對以上3項指標(biāo)中至少2項異常者推薦治療，需要治療者所占比例較少，需要關(guān)注臨床上是否存在過度篩查的問題；

　?。?）部分孕婦在篩查后未經(jīng)任何治療，短期內(nèi)復(fù)查甲狀腺功能恢復(fù)正常，這種情況應(yīng)如何判定及處理；

　?。?）推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療標(biāo)準(zhǔn)不一致，對臨床工作造成困惑；（4）妊娠期普遍篩查增加了診療費(fèi)用，以北京大學(xué)第一醫(yī)院為例，每例孕婦篩查3項指標(biāo)需花費(fèi)約155元，顯著增加了我國的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)成本。

　　因此，應(yīng)對以下問題進(jìn)行思考：是否有必要對所有孕婦普遍進(jìn)行甲狀腺疾病篩查？是否有更好的篩查模式？國際學(xué)術(shù)組織對妊娠期甲狀腺疾病篩查是如何推薦的？

　　妊娠期甲狀腺疾病篩查的必要性

　　甲狀腺功能異常是妊娠期常見的合并癥之一。孕婦臨床甲減損害子代的神經(jīng)智力發(fā)育[2]，增加早產(chǎn)、流產(chǎn)、低出生體重兒、死胎和妊娠期高血壓疾病的風(fēng)險[3]，必須給予治療（推薦級別A）。未經(jīng)治療的亞臨床甲減或低甲狀腺素血癥增加流產(chǎn)（OR=1.157，95%CI：1.002~1.336）、胎盤早剝（RR=3.0，95%CI：1.1~8.2）及早產(chǎn)（RR=1.8，95%CI：1.1~2.9）的風(fēng)險[4-5]。甲狀腺疾病的癥狀多不典型，不易及時發(fā)現(xiàn)，需要測定甲狀腺功能進(jìn)行診斷。因此，許多學(xué)者認(rèn)為有必要進(jìn)行篩查。中國指南推薦，有條件的醫(yī)院和婦幼保健部門對妊娠早期婦女開展甲狀腺疾病篩查，篩查指標(biāo)為血清TSH、FT4和TPOAb，篩查時機(jī)選擇在妊娠8周以前，最好是妊娠前[1]。

　　妊娠期進(jìn)行甲狀腺疾病篩查并對篩查結(jié)果異常的孕婦及時治療，可改善母兒預(yù)后。但不同甲狀腺疾病的篩查價值有所不同。臨床甲減孕婦經(jīng)過有效治療后，不增加妊娠不良結(jié)局和危害子代智力發(fā)育的風(fēng)險，因此，妊娠期篩查對臨床甲減較有意義。但妊娠期亞臨床甲減及TPOAb陽性的治療效果尚存爭議。

　　Negro等[6]的隨機(jī)對照研究認(rèn)為，甲狀腺功能正常（TSH＜4.2 mU/L）孕婦如果TPOAb陽性，增加流產(chǎn)或早產(chǎn)的風(fēng)險，治療可改善預(yù)后，降低流產(chǎn)及早產(chǎn)率。該研究共納入984例孕婦，其中TPOAb陽性者115例（11.7%），治療組57例給予左旋甲狀腺素（levothyroxine）治療，未治療組58例，以TPOAb陰性孕婦869例為對照組。

　　研究結(jié)果顯示，未治療組、治療組和對照組的流產(chǎn)率分別為13.8%、3.5%和2.4%，未治療組高于治療組（RR=1.72，95%CI：1.13~2.25）和對照組（RR=4.95，95%CI：2.59~9.48）；未治療組、治療組和對照組的早產(chǎn)率分別為22.4%、7%和8.2%，未治療組高于治療組（RR=1.66，95%CI：1.18~2.34）和對照組（RR=12.18，95%CI：7.93~18.7）。

　　但Lazarus等[7]的隨機(jī)對照研究則顯示，妊娠期篩查及治療甲減不能提高子代3歲時的認(rèn)知功能。該研究納入21 846例孕婦，研究組16周前（中位孕周為12+3周）檢測TSH和FT4，篩查陽性指TSH＞第97.5百分位數(shù)，和/或FT4＜第2.5百分位數(shù)。篩查陽性者390例，開始治療的中位孕周為13+3周，予口服左旋甲狀腺素 150 μg每天1次。對照組分娩后檢測TSH及FT4，其中404例陽性。研究組與對照組陽性孕產(chǎn)婦的子代3歲時的智商分別為99.2與100，智商＜85的比例分別為12.1%和14.1%，2組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

　　該研究的陰性結(jié)果可能與以下2個因素有關(guān)：一方面，開始治療的時間較晚，對結(jié)果的影響有限；另一方面，研究對象的病情均較輕，研究組與對照組的TSH分別為3.8與3.2 mU/L，均＜4 mU/L。

　　以上2項研究的角度不同，且尚缺乏足夠的隨機(jī)對照研究，尤其缺乏干預(yù)治療對亞臨床甲減子代智商影響的相關(guān)研究。因此，尚不能總結(jié)出普遍篩查的利弊。尤其在資源落后地區(qū)，妊娠期普遍篩查項目的推廣要從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度出發(fā)，考慮到成本效益比等問題。

　　妊娠期甲狀腺功能篩查模式的選擇

　　篩查模式包括篩查人群、篩查時機(jī)及篩查指標(biāo)等內(nèi)容。

　　1. 篩查人群：

　　應(yīng)對所有孕婦進(jìn)行篩查還是僅對高危人群篩查，是臨床關(guān)注的熱點問題。部分研究提示，僅對高危人群篩查易導(dǎo)致部分患者漏診。王薇薇等[8]研究認(rèn)為，應(yīng)在妊娠早期對所有孕婦進(jìn)行甲狀腺功能篩查。該研究對沈陽的2 899例妊娠4~12周孕婦檢測游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、FT4、TSH及TPOAb，采用妊娠早期特異性甲狀腺功能正常參考范圍，研究結(jié)果顯示，高風(fēng)險組甲減患病率明顯高于非高風(fēng)險組（RR=3.1，95%CI：2.4~4.0），若僅對高危孕婦篩查甲狀腺功能，會導(dǎo)致56.7%的臨床和亞臨床甲減患者漏診，以及64.7%的甲狀腺功能亢進(jìn)患者漏診。

　　篩查漏診病例的妊娠結(jié)局是另一個需要考慮的問題。Negro等[9]的隨機(jī)對照研究納入妊娠＜12周的孕婦共4 562例，分為普遍篩查組與目標(biāo)病例篩查組。普遍篩查組2 280例（高危人群482例，低危人群1 798例），均立即檢測TSH、FT4及TPOAb，陽性者給予左旋甲狀腺素治療。目標(biāo)病例篩查組2 282例，其中高危人群454例立即檢測，陽性者予左旋甲狀腺素治療；低危人群1 828例產(chǎn)后檢測，妊娠期無干預(yù)措施。研究結(jié)果顯示，普遍篩查組不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險并未降低。因此，妊娠期普遍篩查的篩查效率有一定局限性。

　　2. 篩查時機(jī)：

　　目前妊娠前篩查對改善妊娠結(jié)局的證據(jù)尚不充分。僅有中國指南推薦“篩查時機(jī)選擇在妊娠8周以前，最好是在妊娠前篩查”。其他指南推薦的篩查時機(jī)均為妊娠期。

　　3. 篩查指標(biāo)：

　　TSH是診斷甲減最敏感的指標(biāo)，也是干預(yù)治療的最佳特異性指標(biāo)，因此，各指南均推薦以TSH作為篩查的首選指標(biāo)。FT4及TPOAb作為篩查指標(biāo)則存在一定爭議。部分研究支持將FT4及TPOAb作為篩查指標(biāo)。陳彥彥等[10]研究（n=4 800）顯示，妊娠20周前篩查TPOAb的陽性率高達(dá)9.17%，TPOAb陽性者比陰性者更易發(fā)生亞臨床甲減（OR=5.586），TPOAb陽性是妊娠20周前發(fā)生亞臨床甲減的主要危險因素之一。王薇薇等[8]分析了妊娠早期甲狀腺疾病的高危因素（TPOAb陽性、甲狀腺疾病個人史、甲狀腺疾病家族史、其他自身免疫疾病史、流產(chǎn)史、早產(chǎn)史、生育治療史），發(fā)現(xiàn)TPOAb的RR值最高，為4.7（95%CI：3.6~6.0）。Negro等[6]研究也顯示，甲狀腺功能正常的TPOAb陽性孕婦流產(chǎn)及早產(chǎn)的風(fēng)險高于TPOAb陰性者。另外有研究顯示，單純性低甲狀腺素血癥增加不良妊娠結(jié)局及子代神經(jīng)智力發(fā)育異常的風(fēng)險[11-13]。因此，部分學(xué)者認(rèn)為單純篩查TSH可能影響對低甲狀腺素血癥及TPOAb陽性者的關(guān)注及治療，從而影響妊娠結(jié)局。目前僅中國指南推薦同時篩查TSH、FT4及TPOAb，但因為考慮到關(guān)于單純性低甲狀腺素血癥及單純TPOAb陽性者的治療尚缺乏隨機(jī)對照研究，故不推薦常規(guī)進(jìn)行治療。

　　靈敏度和特異度可影響篩查效益[14]，增加篩查項目可增加靈敏度，但同時會增加篩查費(fèi)用。所選指標(biāo)應(yīng)既能及時篩查出需要治療的病例，又符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)原則。目前常用的幾種篩查模式為：（1）TSH；（2）TSH和FT4；（3）TSH、FT4和TPOAb。目前評價普遍篩查的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益的研究均顯示，普通篩查經(jīng)濟(jì)有效，其所選指標(biāo)為TSH單項，或TSH和TPOAb聯(lián)合篩查[15-16]。因此，需要更多的隨機(jī)對照研究，以確定妊娠期篩查指標(biāo)的合理性。

　　甲狀腺乳頭狀微小癌的治療選擇

　　甲狀腺癌從 2000 年末進(jìn)入女性惡性腫瘤前十位上升到了 2010 年的第五位，其中 PTMC 發(fā)病增高很快，隨著高分辨率超聲的應(yīng)用和篩查普及還會繼續(xù)增高。甲癌的流行并非超聲所制造，但關(guān)于超聲是否存在過度診斷的問題卻存在爭議。

　　雖然 PTMC 存在過度診斷的嫌疑，但過度診斷是否會導(dǎo)致過度治療也存在爭議。PTMC 只限制腫瘤直徑≤1cm ，但 TNM 分期不一定為 T1aN0M0。對于 PTMC，僅參考腫瘤大小就決定治療方式這樣的思路必須改變，處理必須慎重。

　　治療 PTMC 最核心的問題是如何在術(shù)前術(shù)后進(jìn)行準(zhǔn)確的危險分層，手術(shù)范圍的確定、術(shù)后進(jìn)行 RAI 治療、TSH 抑制治療目標(biāo)的確定，這都需要精確的危險分層作為指導(dǎo)。目前術(shù)前的危險分層主要依靠超聲和 FNA，準(zhǔn)確率即便在技術(shù)熟練的醫(yī)院也只有 90% 左右，而指南中的危險分層基本是病理學(xué)分層，對手術(shù)前決策沒有太多價值。

　　當(dāng)今國際上甲狀腺全切 +VI 區(qū)（中央?yún)^(qū)）清掃是 DTC（T1-2，cN0-1a）的主流術(shù)式，腺葉切除較少。2012 年國內(nèi)指南規(guī)定單側(cè) DTC 手術(shù)要遵循“兩個至少”原則：至少行腺葉+峽部切除，至少行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。

　　射頻消融（RFA）作為一種新型微創(chuàng)手段，已被證實在部分甲狀腺結(jié)節(jié)的治療中是安全的、有效的，近幾年在國內(nèi)醫(yī)療市場得到了快速發(fā)展。但相應(yīng)的，盲目擴(kuò)大消融適應(yīng)證，有意夸大甚至欺騙性的宣傳消融效果等現(xiàn)象愈演愈烈，反復(fù)消融的高額經(jīng)濟(jì)成本等問題也越發(fā)突出。通過復(fù)習(xí)最新國內(nèi)外文獻(xiàn)，結(jié)合消融后對患者的臨床觀察，以及對現(xiàn)行國內(nèi)外消融指南的理解和剖析，認(rèn)為目前國內(nèi)不同醫(yī)院甲狀腺超聲和 FNA 等術(shù)前檢查診斷水平參差不齊且不完善，RFA 適應(yīng)證把握不嚴(yán)格，缺乏 RFA 與手術(shù)以及其他非手術(shù)治療方案療效對比的前瞻性、隨機(jī)多中心、大樣本循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，未建立可觀、有效的長期隨訪療效評價體系。因此現(xiàn)階段不推薦常規(guī)使用 RFA 治療甲狀腺良性結(jié)節(jié)，堅決反對用于分化型甲狀腺癌的初始治療。

　　總的來說，手術(shù)為主的治療地位從未動搖?；谀壳靶g(shù)后危險分層的滯后性，對術(shù)前 FNA、術(shù)中 VI 區(qū)淋巴結(jié)的分子診斷技術(shù)、快速冰凍病檢（IOFSB）的適時分析應(yīng)該給予重視，進(jìn)行相關(guān)的研究。如果術(shù)后病理顯示中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)超過 5 個，直徑超過 3mm，那么應(yīng)該遵循指南對殘余甲狀腺進(jìn)行切除。對可以行動態(tài)觀察的 PTMC 的患者，無論采用哪種處理方式都要慎重。

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