2019年12月14日，希敏佳?（培塞利珠單抗注射液）中國上市會在上海舉行，來自北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科的曾小峰教授、田新平教授、巴黎南部大學(xué)MarietteX教授以及優(yōu)時比副總裁BaetenD教授等眾多國內(nèi)外風(fēng)濕免疫科專家參會，著重討論了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)有治療方案、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者特別是育齡期患者未滿足需求、以及培塞利珠單抗注射液的患者價值。

上市會期間丁香園非常榮幸對參會專家進行了采訪，就類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎未解決的臨床問題、培塞利珠單抗的療效與安全性以及其獨特結(jié)構(gòu)所產(chǎn)生的妊娠和哺乳期適用性進行了深度解讀。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎作為一種慢病，在疾病管理上，您有哪些建議？

在診斷方面，得益于學(xué)科發(fā)展、知識普及、檢驗方法和影像技術(shù)的提高，通過檢查類風(fēng)濕因子和抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體檢測等手段，可診斷出80%～90%的病例，但10%左右的患者抗體陰性，正式這些病例的診斷更考驗醫(yī)生的專業(yè)水平。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療尚存在著許多未解決問題，由于疾病的復(fù)雜性，且患者在主要發(fā)病環(huán)節(jié)和機制方面存在差異等因素，現(xiàn)有的治療藥物緩解率均不超過80%，還有待精準治療的突破和落實。

目前的治療目標是「早診斷、早治療和早達標」，患者在出現(xiàn)小關(guān)節(jié)腫脹持續(xù)6周不緩解即應(yīng)就醫(yī)。病程前6個月是治療窗口期，在此期間如果療效滿意，患者可達到臨床治愈，甚至長時間緩解和停藥?；颊呔歪t(yī)后應(yīng)遵循醫(yī)囑盡快將病情控制到低疾病活動度或緩解狀態(tài)，達標越快，預(yù)后越好。

最后應(yīng)加強疾病宣傳和教育，明確類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是終生疾病，需長期治療，盡可能地避免自行停藥，減少復(fù)發(fā)次數(shù)。

育齡期女性是我國易患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎群體之一？目前其在臨床治療上遇到的困難有哪些？

育齡期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者這一特殊群體的妊娠問題始終備受關(guān)注。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性、炎性、進行性自身免疫性疾病，這個自然法則造成的女性受孕機會降低。我們的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，30%以上的患者擔(dān)心疾病會遺傳給孩子，因此延遲了生育計劃；15%-20%的患者擔(dān)憂用藥后會對孩子有不良影響。

因此，該類患者在治療期間需要得到醫(yī)療人員更多的關(guān)注與關(guān)懷，包括備孕與受孕的條件和時機、分娩方式等。還有醫(yī)患雙方對于孕期和哺乳期用藥安全性的顧慮。

這些問題的解決需要學(xué)科間配合、醫(yī)患溝通、媒體宣傳。最重要的是更加安全的藥物的開發(fā)與選擇。

培塞利珠單抗相較于其它TNF-α抑制劑，其最獨特的地方在于哪里？

缺乏Fc段是培塞利珠單抗與傳統(tǒng)TNF-α抑制劑的重要區(qū)別，也是它的獨特優(yōu)勢。培塞利珠單抗無法通過主動轉(zhuǎn)運的方式通過胎盤屏障，在有效發(fā)揮作用的藥物水平下不會進入胎兒循環(huán)，從而最大程度保障了母體的療效與胎兒的安全，為妊娠12周以后的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎妊娠患者帶去福音。

是什么樣的作用機制使培塞利珠單抗幾乎無胎盤轉(zhuǎn)運?

免疫球蛋白的分子結(jié)構(gòu)由2個抗原結(jié)合片段（Fab段）和1個可結(jié)晶段（Fc段）組成，F(xiàn)ab段與靶細胞上的抗原特異性結(jié)合而識別靶細胞，而Fc段的作用是與具有殺傷活性的細胞如自然殺傷細胞（NK細胞）表面的Fc受體結(jié)合，最終殺傷靶細胞。

胎盤發(fā)育到12周后會表達特異性IgG輸送蛋白（FcRn），IgG與之結(jié)合被轉(zhuǎn)移至滋養(yǎng)層細胞并主動進入胎兒血液循環(huán)。

傳統(tǒng)的腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑均為IgG型單克隆抗體，具有Fc段，因為Fc段無法滲透到胎盤里，在妊娠12周前應(yīng)用TNF-α抑制劑尚無問題。然而，12周后胎盤上表達的FcRn會將具有Fc段的藥物轉(zhuǎn)運到胎兒體內(nèi)，通過與母體內(nèi)相同機制殺傷胎兒的免疫細胞而影響孩子的免疫功能。

培塞利珠單抗正是利用這一機制，在藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計上沒有Fc段，故無法通過FcRn主動轉(zhuǎn)運的機制進入胎兒體內(nèi)，所以不會影響嬰兒的免疫功能和出生后接種疫苗。

此外栗占國教授還補充道，目前類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療緩解率較低，緩解患者絕大多數(shù)僅達到輕度或中度活動性，用藥往往見好就收，而未堅持至達到最大程度的緩解，臨床醫(yī)生的治療理念仍有待提高。

隨著治療的進步，越來越多的患者將會獲得更好的緩解，女性患者也將有更多機會生育和哺乳，而培塞利珠單抗注射液對該人群有獨到的優(yōu)勢。

優(yōu)時比高度關(guān)注育齡期女性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的生育需求，已在臨床試驗中證實了培塞利珠單抗的主動胎盤轉(zhuǎn)運量極低，甚至不發(fā)生胎盤轉(zhuǎn)運，且在母乳中含量極低。

因此，在有臨床需求時培塞麗珠單抗可應(yīng)用于妊娠全程，并可在哺乳期使用。上市后會，我們也對優(yōu)時比公司高管進行了采訪。

培塞利珠單抗作為新藥在中國剛剛上市，其治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效和安全性如何，有哪些循證醫(yī)學(xué)證據(jù)？

在臨床數(shù)據(jù)方面，培塞利珠單抗有三項最主要的研究。

第一項是RAPID-C試驗，是一項中國臨床研究，入組300多例患者，該試驗證實了培塞利珠單抗在中國患者中的快速起效及臨床有效性。

第二項研究是CRIB試驗，研究結(jié)果證明了培塞利珠單抗胎盤轉(zhuǎn)運量極低，甚至不發(fā)生胎盤轉(zhuǎn)運，在有臨床需求時可應(yīng)用于妊娠全程。

第三項研究為CRADLE試驗，證明了培塞利珠單抗乳汁中含量極低，提示培塞利珠單抗可用于哺乳期患者。

以上三項研究包含了大量臨床數(shù)據(jù)，而且均經(jīng)過同行審議，尤其是CRIB、CRADLE試驗是專門針對育齡期女性的全球臨床試驗。探索并推斷了其在育齡期婦女患者群體中的適用性。這些相信這些研究數(shù)據(jù)會為更多醫(yī)療工作者有更多的選擇，為適合的女性患者治療。

為什么優(yōu)時比格外關(guān)注女性健康？在改善中國女性健康方面有哪些計劃？

優(yōu)時比的全球定位是一家患者優(yōu)選的生物制藥公司，我國約500萬類風(fēng)關(guān)患者，其中女性患者比例占2/3，且還包括了多數(shù)的育齡女性。因此女性患者應(yīng)獲得更多的關(guān)注與關(guān)懷。

「健康中國2030規(guī)劃」中提到重點關(guān)注的特殊疾病患者人群，其中包括女性和兒童，優(yōu)時比優(yōu)選育齡期女性患者未滿足的生育需求，這一目標也與「健康中國2030規(guī)劃」相契合。

培塞利珠單抗在全球已有20年的用藥經(jīng)驗，開展了80多項臨床研究，38萬余例患者獲益。在全球積累豐富了臨床經(jīng)驗，未來我們也希望在中國積累更多的臨床經(jīng)驗，造福更多中國的患者。

小結(jié)

我國類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在臨床診療中仍存在未滿足的需求，特別是妊娠患者12周以后的治療。培塞利珠單抗在中國的上市，最大程度的彌補了類風(fēng)關(guān)女性患者的治療局限。與傳統(tǒng)的TNF-α抑制劑相比，培塞利珠單抗缺乏Fc段的結(jié)構(gòu)特點使其在有效發(fā)揮作用的藥物水平下不進入胎兒循環(huán)，實現(xiàn)母體療效的同時保障胎兒安全，是妊娠期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者臨床治療的更優(yōu)選擇。