類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種病因不明的、以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為特征的、慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，常導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞和畸形。RA患者疾病進(jìn)展取決于多種因素，且存在個(gè)體差異。預(yù)后不良因素預(yù)示更快的RA疾病進(jìn)展，最新指南建議對(duì)這些患者積極強(qiáng)化治療。因此，識(shí)別預(yù)后不良因素，是RA診斷評(píng)估的重要部分，也是治療決策的關(guān)鍵依據(jù)，有利于實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療。

一般因素

1.性別

目前資料表明，在RA的流行病學(xué)、疾病進(jìn)展和治療結(jié)局等方面均存在明顯的性別差異。RA女性患病率大約是男性的3倍，女性RA患者的疾病活動(dòng)度和致殘率顯著高于男性，女性RA患者對(duì)治療的反應(yīng)也較男性差，男性患者更容易達(dá)到持續(xù)的疾病緩解，這可能是由于免疫反應(yīng)的性別差異所致。此外，有研究顯示，絕經(jīng)后女性RA患者的健康評(píng)估問(wèn)卷（HAQ）評(píng)分和骨侵蝕評(píng)分均高于絕經(jīng)前女性RA患者，但骨侵蝕進(jìn)展無(wú)差異，有趣的是，該研究還顯示，未生育RA患者的骨侵蝕進(jìn)展較有生育史RA患者快。

2年齡

年齡對(duì)RA的預(yù)后也有重要影響。先前研究認(rèn)為，早發(fā)和晚發(fā)RA患者的放射學(xué)進(jìn)展無(wú)差異。但最近研究顯示，老年（≥60歲）起病的RA患者雖疾病活動(dòng)度與較年輕（<60歲）患者相當(dāng)，但放射學(xué)骨侵蝕更高；年輕RA患者病情更容易緩解。研究認(rèn)為，晚發(fā)RA是一種異質(zhì)性疾病，通常有3種臨床模式，即經(jīng)典RA型、風(fēng)濕性多肌痛型、緩解的血清陰性對(duì)稱性滑膜炎伴指凹性水腫型，前者預(yù)后較差，后兩者預(yù)后良好。

3吸煙

吸煙與RA的高疾病活動(dòng)度、放射學(xué)進(jìn)展和治療反應(yīng)降低均有關(guān)，是吸煙持續(xù)時(shí)間而不是吸煙強(qiáng)度給RA帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。SWEFOT研究顯示，當(dāng)前吸煙狀態(tài)是RA放射學(xué)進(jìn)展的一個(gè)強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。而ESPOIR隊(duì)列研究顯示，吸煙并不是快速放射學(xué)進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素，甚至與更有利的預(yù)后和緩解有關(guān)。但無(wú)論如何，在RA治療中，均建議患者戒煙。

4體質(zhì)量

研究發(fā)現(xiàn)，肥胖不但會(huì)增加RA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，也與高疾病活動(dòng)度、放射學(xué)進(jìn)展、低緩解率相關(guān)，且肥胖與RA疾病活動(dòng)度和HAQ評(píng)分無(wú)相關(guān)性，因此肥胖被視為與預(yù)后相關(guān)的因素。

疾病因素

1自身抗體

研究表明，類風(fēng)濕因子（RF）和（或）抗環(huán)瓜氨酸肽（抗CCP）抗體陽(yáng)性患者的病情更嚴(yán)重，放射學(xué)進(jìn)展更快，基線抗CCP抗體與治療反應(yīng)也有關(guān)，因此通常認(rèn)為，RF和（或）抗CCP抗體陽(yáng)性是RA預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素。也有研究認(rèn)為，RF>200U/ml、高滴度抗CCP抗體（≥正常上限3倍）才能預(yù)測(cè)RA的關(guān)節(jié)損傷進(jìn)展。但最近有研究認(rèn)為，RF或抗CCP抗體狀態(tài)不能預(yù)測(cè)低疾病活動(dòng)度和緩解的達(dá)標(biāo)率，專注于自身抗體可能掩蓋陰性患者的高疾病活動(dòng)度和（或）功能受限，并妨礙必要的強(qiáng)化治療。

2疾病活動(dòng)度

在目前的治療建議中，高疾病活動(dòng)度是主要的預(yù)后因素。研究顯示，基線時(shí)高疾病活動(dòng)度（DAS28>5.1）獨(dú)立于其他疾病因素，與較低的6個(gè)月低疾病活動(dòng)度和緩解的達(dá)標(biāo)率相關(guān)。

3功能狀態(tài)

功能受限已被ESPOIR隊(duì)列研究確認(rèn)為RA的一個(gè)相關(guān)預(yù)后因素。最近研究顯示，基線時(shí)功能受限（HAQ≥1.2）與6個(gè)月低疾病活動(dòng)度和緩解的達(dá)標(biāo)率相關(guān)。

4骨侵蝕

疾病早期的骨侵蝕常被認(rèn)為是RA的預(yù)后不良因素。研究顯示，第1年的放射學(xué)進(jìn)展可預(yù)測(cè)今后2～3年的快速進(jìn)展。但有研究認(rèn)為，臨床上沒有其他預(yù)后因素，僅存在骨侵蝕是不可能的，骨侵蝕與疾病活動(dòng)度密切相關(guān)，是其后果之一，低疾病活動(dòng)度或緩解可阻止放射學(xué)進(jìn)展，因此把骨侵蝕作為強(qiáng)化治療的依據(jù)似乎已經(jīng)過(guò)時(shí)。

5關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

RA患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)往往提示更高的疾病活動(dòng)度。既往研究已證實(shí)，關(guān)節(jié)外表現(xiàn)是RA患者早期死亡的預(yù)測(cè)因素，但僅美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）建議把關(guān)節(jié)外表現(xiàn)作為不良預(yù)后因素。

6共病

共病問(wèn)題作為RA的重要預(yù)后預(yù)測(cè)因素越來(lái)越受到重視。RA相關(guān)共病對(duì)RA的預(yù)后有重要影響。共病不但影響RA患者的功能狀態(tài)和生活質(zhì)量，也與高死亡率相關(guān)，存在較多共病的RA患者獲得治療反應(yīng)的可能性較小，不太容易獲得疾病緩解。當(dāng)然，RA共病的發(fā)生與年齡也有相關(guān)性。

治療因素

同所有疾病一樣，早期治療的重要性毋庸置疑。大量研究證實(shí)，早期治療及治療反應(yīng)是RA緩解的預(yù)測(cè)因素。甲氨蝶呤（MTX）是RA治療的核心藥物。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑聯(lián)合MTX治療較單用TNF抑制劑或TNF抑制劑聯(lián)合其他傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥能更好地維持有效的TNF抑制劑血藥濃度，臨床療效更好。生物制劑治療后產(chǎn)生抗藥物抗體（ADA）的RA患者達(dá)到低疾病活動(dòng)度率和緩解率均較低。此外，研究發(fā)現(xiàn)，治療后持續(xù)緩解時(shí)間越長(zhǎng)、放射學(xué)損傷越少，對(duì)功能的影響越小。

生物標(biāo)志物

1血清學(xué)生物標(biāo)志物

多種血清學(xué)標(biāo)志物可預(yù)測(cè)RA影像學(xué)進(jìn)展和治療反應(yīng)。血清脂聯(lián)素水平可預(yù)測(cè)RA影像學(xué)進(jìn)展，且不受代謝因素影響?；€骨保護(hù)素（OPG）/TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）比值是早期RA患者1年緩解和2年快速骨侵蝕的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。升高的可溶性B細(xì)胞刺激因子（sBLyS）/sBLyS-R比值與RA患者6個(gè)月和12個(gè)月臨床療效不佳相關(guān)。多生物標(biāo)志物疾病活動(dòng)評(píng)分（MBDA）是根據(jù)多種血清生物標(biāo)志物濃度來(lái)評(píng)估RA的疾病活動(dòng)性模型，>44分意味著高疾病活動(dòng)度。隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，MBDA可預(yù)測(cè)RA患者的放射學(xué)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。SWEFOT研究顯示，持續(xù)MBDA高評(píng)分（>44分）的RA患者在2年隨訪中的放射學(xué)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)最高，LEIDEN隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)了MBDA評(píng)分的增加與放射學(xué)進(jìn)展的關(guān)系。

2影像學(xué)生物標(biāo)志物

超聲和核磁共振（MRI）通過(guò)可視化結(jié)構(gòu)變化來(lái)評(píng)估疾病活動(dòng)和結(jié)構(gòu)損傷。研究表明，能量多普勒超聲可預(yù)測(cè)早期RA的疾病活動(dòng)和結(jié)構(gòu)損傷。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）和隊(duì)列研究均顯示，RA患者的MRI骨水腫信號(hào)可預(yù)測(cè)放射學(xué)進(jìn)展。因此，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）建議RA關(guān)節(jié)成像中MRI和超聲檢測(cè)到的骨水腫和滑膜炎作為放射學(xué)進(jìn)展強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，應(yīng)作為預(yù)后因素。

3遺傳生物標(biāo)志物

識(shí)別RA預(yù)后的遺傳標(biāo)志物遠(yuǎn)比識(shí)別易感標(biāo)志物復(fù)雜得多，這是因?yàn)椋?/p>

①對(duì)疾病嚴(yán)重程度的定義沒有標(biāo)準(zhǔn)化；

②疾病嚴(yán)重程度會(huì)隨時(shí)間而變化；

③缺乏高質(zhì)量大規(guī)模疾病嚴(yán)重程度縱向變化的前瞻性隊(duì)列研究；

④許多結(jié)局參數(shù)是非正態(tài)分布，且易受時(shí)間變量的混雜因素影響，統(tǒng)計(jì)建模難度大。

研究發(fā)現(xiàn)，HLA-DRB1不但是RA疾病易感性遺傳標(biāo)志物，也是RA嚴(yán)重程度的標(biāo)志物。HLA-DRB1上第11位纈氨酸是影響骨侵蝕、放射學(xué)損傷、死亡率和治療反應(yīng)最強(qiáng)有力的遺傳預(yù)測(cè)因素，同一位置的絲氨酸具有對(duì)放射學(xué)損傷和不良結(jié)局的保護(hù)作用。

結(jié)語(yǔ)

預(yù)后因素在各醫(yī)學(xué)學(xué)科的治療決策中都起著重要作用，不良預(yù)后因素被用來(lái)識(shí)別疾病進(jìn)展的高風(fēng)險(xiǎn)患者，以便進(jìn)行強(qiáng)化治療。RA不同的預(yù)后因素對(duì)結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值不盡相同，這些因素與RA預(yù)后的相關(guān)性仍有待進(jìn)一步研究。未來(lái)有必要進(jìn)行更大規(guī)模的隊(duì)列研究，調(diào)查預(yù)后因素的流行病學(xué)，在隨機(jī)試驗(yàn)中評(píng)估不同預(yù)后因素組合的相關(guān)性，并將生物標(biāo)志物和早期治療反應(yīng)作為預(yù)后因素開發(fā)新的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。