Eular2016骨關(guān)節(jié)炎研究進(jìn)展

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院張躍張志毅

骨關(guān)節(jié)炎（OA）是占所有致殘?jiān)虻诙坏募膊?。中?guó)現(xiàn)有OA患者1.2億。OA嚴(yán)重影響退休年齡延后的預(yù)期效果，勞動(dòng)生產(chǎn)率的提高和國(guó)民經(jīng)濟(jì)發(fā)展。OA是世界上老年人致殘的主要原因之一，也是提高（致殘約提10%）老人致死率的重要原因；而且年輕人群OA發(fā)病率也在上升。疼痛是OA的主要臨床癥狀。預(yù)期隨著人口老年化和現(xiàn)代生活方式的變化，OA及其相關(guān)疼痛的發(fā)生率將繼續(xù)增加。

OA的管理主要包括疼痛對(duì)癥治療。傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛藥如非甾體類抗炎藥（NSAIDs）能有一定的疼痛緩解但也存在有嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。至今尚沒(méi)有能改變OA進(jìn)展的方法，因此需提高對(duì)OA的外周和中樞性疼痛的認(rèn)識(shí)，關(guān)節(jié)疼痛可導(dǎo)致外周和中樞敏化。疼痛強(qiáng)度，疼痛持續(xù)時(shí)間和疼痛位點(diǎn)的數(shù)量是重要的OA疼痛致敏性驅(qū)動(dòng)因素。通過(guò)確定合理的治療靶點(diǎn)，改善治療OA與疼痛管理的療效與安全性。

OA的特點(diǎn)是關(guān)節(jié)軟骨的漸進(jìn)侵蝕和骨重塑，伴隨著疼痛，局部炎癥和關(guān)節(jié)退化，是衰老，損傷與肥胖為主因，與炎癥、免疫和代謝密切相關(guān)的全身性疾病。

導(dǎo)致軟骨降解的生物學(xué)因子主要是基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）和蛋白聚糖酶（Aggrecanase)。與傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)分析（如放射成像）相比，OA的病理生理學(xué)的生化標(biāo)志物由于其優(yōu)越的靈敏度越來(lái)越被關(guān)注。例如，2016年4月的國(guó)際OA研究學(xué)會(huì)（OARSI2016）荷蘭阿姆斯特丹會(huì)議突出了神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）抗體治療OA疼痛。而Eular2016英國(guó)倫敦會(huì)議在OA的疼痛機(jī)制研究與臨床應(yīng)用方面強(qiáng)調(diào)了以下內(nèi)容，主要為非藥物治療，包括病人教育，輔助技術(shù)，治療性運(yùn)動(dòng)和物理療法等，讓大家對(duì)之有新的理解。

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運(yùn)動(dòng)療法對(duì)OA疼痛的減輕和治療方案的優(yōu)化

來(lái)自M.vanderLeeden博士的報(bào)告表明運(yùn)動(dòng)能有效的減輕膝關(guān)節(jié)OA疼痛。運(yùn)動(dòng)療法對(duì)膝關(guān)節(jié)OA的作用機(jī)制尚未完全闡明。但生理因素如大腿肌肉力量的提高，關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)和本體感覺(jué)促進(jìn)疼痛改善和活動(dòng)受限的改進(jìn)，以及心理和健康相關(guān)的機(jī)制可能對(duì)之都有所貢獻(xiàn)。局部和全身炎癥的減少似乎對(duì)之有益。此外，大家都知道缺乏正常的體力活動(dòng)是許多組織器官功能衰退的一個(gè)危險(xiǎn)因素，“生命在于運(yùn)動(dòng)”：簡(jiǎn)單而言，自噬是一種高度保守與生俱來(lái)的生命現(xiàn)象，通過(guò)降解和回收利用細(xì)胞內(nèi)多余非必需的大分子物質(zhì)包括有些蛋白質(zhì)與破損的細(xì)胞器維持代謝平衡和能量平衡；自噬，在細(xì)胞清除“廢物”、結(jié)構(gòu)重建、生長(zhǎng)分化以及個(gè)體發(fā)育甚至健康長(zhǎng)壽中起極其重要作用。比如在營(yíng)養(yǎng)缺乏和運(yùn)動(dòng)低氧應(yīng)激等的情況下，細(xì)胞通過(guò)啟動(dòng)自噬，體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)有可能達(dá)到最佳最大化利用并維持細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)可通過(guò)自噬被降解，為存活提供能量。同時(shí)，毒素、病原體和變性的胞漿成分可通過(guò)活化自噬途徑被清除。因此，基于本科室和他人的相關(guān)研究，簡(jiǎn)化的建議包括實(shí)踐"一半一半—半"原則，即堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)(一)半周(即每周3-4天)，每天適度運(yùn)動(dòng)（如走步慢跑6000-10000步）(一)半小時(shí)，每天吃一半（斤）水果或蔬菜，少吃一半的肥紅肉（單日大多現(xiàn)代人偏多），等等，一般人（包括骨關(guān)節(jié)）可能多“活”10年左右。如實(shí)在不能堅(jiān)持規(guī)律性地運(yùn)動(dòng)，非“替代”但有用的簡(jiǎn)化型選擇是愉快的適度旅游。另外，嚴(yán)重的疼痛當(dāng)然妨礙參加運(yùn)動(dòng)治療的能力。膝OA患者有嚴(yán)重的膝關(guān)節(jié)疼痛，可能從運(yùn)動(dòng)療法中受益不夠。但通過(guò)優(yōu)化止痛藥處方，減少疼痛，從而參與運(yùn)動(dòng)療法。然后，充分信賴人類自然本能如自噬而發(fā)揮自愈的作用。還有，T.Bieler博士也指出髖關(guān)節(jié)OA運(yùn)動(dòng)療法會(huì)提高老年人患者的整體功能，認(rèn)為運(yùn)動(dòng)療法對(duì)疼痛和身體功能產(chǎn)生有益影響，但有些積極的影響不能長(zhǎng)期持續(xù)的；對(duì)髖關(guān)節(jié)OA的治療改善，有指導(dǎo)的長(zhǎng)期行走優(yōu)于力量訓(xùn)練和無(wú)指導(dǎo)家庭為基礎(chǔ)的運(yùn)動(dòng)。

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理療對(duì)OA的保守治療

不是理療對(duì)所有膝OA患者疼痛和功能有臨床意義的改善，主要是因?yàn)镺A是一種異質(zhì)性非常強(qiáng)的疾病，需要進(jìn)一步對(duì)OA分類分型。

來(lái)自H.O'leary博士等的小樣本前瞻性隊(duì)列研究報(bào)告表明1/3的受試者（中度與嚴(yán)重OA）為理療應(yīng)答者，2/3參與者為無(wú)應(yīng)答者。性別、年齡和感覺(jué)減退（振動(dòng)和輕觸摸）在群體之間沒(méi)有顯著的差異。膝關(guān)節(jié)OA的治療無(wú)應(yīng)答者有不同的體感輪廓，有增加痛覺(jué)過(guò)敏和增強(qiáng)的疼痛持續(xù)時(shí)間累積。雖然不足以直接用來(lái)預(yù)測(cè)治療反應(yīng)，但有更大的痛覺(jué)過(guò)敏參與者則更容易成為理療“無(wú)應(yīng)答”者。確定為不太可能受益于理療的患者需要一個(gè)替代的療法。

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OA疼痛和致敏

T.Neogi博士強(qiáng)調(diào)雖然有數(shù)據(jù)支持的結(jié)構(gòu)病理學(xué)在膝OA的疼痛中的重要性，結(jié)構(gòu)病變尚不能完全解釋OA疼痛。而膝OA的疼痛通常是會(huì)在相關(guān)的病程活動(dòng)的早期，但疼痛也可慢性出現(xiàn)在病程后期，提示改變的生物學(xué)途徑可能在OA疼痛中起作用。由于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傷害性信號(hào)的變化，不足的下行信號(hào)抑制，外周和中樞敏化可以提高疼痛的敏感性。

在臨床研究中致敏可以用壓力疼痛閾值和痛持續(xù)時(shí)間累積來(lái)評(píng)估，而對(duì)調(diào)節(jié)性疼痛調(diào)制的評(píng)估提供下行抑制途徑的效率分析。等待關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者疼痛調(diào)制異常，可以切除的病理組織來(lái)改變某些異常的疼痛進(jìn)程，從而改善關(guān)節(jié)置換手術(shù)后效果。

相對(duì)健康對(duì)照組，就致敏方面，膝OA患者壓力性疼痛閾值較低（即，更多的疼痛敏感和/或致敏）。壓力性疼痛閾值較低和痛持續(xù)時(shí)間累積也預(yù)示疼痛的存在性和嚴(yán)重度更高，但與影像學(xué)的嚴(yán)重程度或病程長(zhǎng)短沒(méi)有明確的關(guān)系。然而，膝OA的炎性病變，即滑膜炎和積液，與壓力疼痛閾值和疼痛時(shí)間累積相關(guān)。與此相反，骨髓病變，這主要是機(jī)械驅(qū)動(dòng)的病變?cè)谙リP(guān)節(jié)OA與致敏作用是不相關(guān)的，因此，膝OA的某些功能會(huì)導(dǎo)致過(guò)敏，從而提供一個(gè)潛在對(duì)癥治療的途徑：即減少致敏的發(fā)生，減少膝OA疼痛程度。

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OA疼痛與關(guān)節(jié)損傷以及OA滑膜基因表達(dá)

超過(guò)50%的OA患者表現(xiàn)出滑膜炎癥，包括在疾病的早期階段。為了確定預(yù)測(cè)OA的軟骨破壞和骨贅形成進(jìn)展的通路，研究基因表達(dá)和疼痛之間的關(guān)聯(lián)，A.Blom博士等把25例膝OA患者輸入隊(duì)列研究（髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)隊(duì)列），利用滑膜活檢取樣。而后是前瞻性的患者含有與早期OA相關(guān)主訴的10年隨訪的研究。在X線分析標(biāo)識(shí)關(guān)節(jié)間隙寬度變化（JSW）與骨贅（OP）大小的基礎(chǔ)上，確定5年以上的疾病進(jìn)展過(guò)程，并用WOMAC疼痛問(wèn)卷確定疼痛水平。最后利用組織學(xué)加芯片對(duì)滑膜樣品進(jìn)行進(jìn)一步研究。

基于關(guān)節(jié)間隙寬度變化（JSW）與骨贅（OP）大小確定患者疾病進(jìn)展人群或非進(jìn)展人群。發(fā)現(xiàn)OP進(jìn)展人群特異差異表達(dá)基因中含有MMP1、9和14，而JSW進(jìn)展人群僅有MMP1表達(dá)差異。還有，JSW進(jìn)展人群組，巨噬細(xì)胞的標(biāo)記CD14、S100A8、S100A9、MHCII等基因的表達(dá)與JSW進(jìn)展呈正相關(guān)。這些因子的表達(dá)可預(yù)測(cè)OA患者軟骨損傷的進(jìn)展。OP進(jìn)展也含大多數(shù)的以上指標(biāo)表達(dá)升高。

使用功能注釋聚類分析（FAC）發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)，巨噬細(xì)胞分化、血管形成、骨化和細(xì)胞遷移在JSW進(jìn)展人群表現(xiàn)更多。血管形成、傷口愈合、骨細(xì)胞增殖多表現(xiàn)在OP進(jìn)展人群上。組織學(xué)上，與無(wú)進(jìn)展人群以及OP進(jìn)展人群比，JSW進(jìn)展人群的襯里層較厚，并且在亞襯里層細(xì)胞多；與無(wú)進(jìn)展人群相比，JSW進(jìn)展人群及骨贅進(jìn)展人群顯示血管形成多。FAC也指出，樹(shù)突細(xì)胞的形成響應(yīng)熱激/應(yīng)激和電壓門控性離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)并且與疼痛相關(guān)。令人驚訝的是，未發(fā)現(xiàn)炎癥介質(zhì)和疼痛之間有正相關(guān)，也未見(jiàn)有組織學(xué)炎癥或襯里厚度和疼痛之間的關(guān)聯(lián)?？傊?，軟骨破損與骨贅形成進(jìn)展相異。巨噬細(xì)胞的存在，尤其是在襯層與關(guān)節(jié)軟骨損傷的進(jìn)展有關(guān)，而MMPs滑膜中的表達(dá)對(duì)骨贅形成進(jìn)展相關(guān)。

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OA的疼痛與血管生成和炎癥的關(guān)系

DAWalsh博士認(rèn)為疼痛信號(hào)的產(chǎn)生源自于風(fēng)濕性的關(guān)節(jié)并且指向新血管生長(zhǎng)。血管生成是正常組織生長(zhǎng)的一個(gè)部分。然而，血管生成也是慢性炎癥的特點(diǎn)之一。各種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子刺激血管生長(zhǎng)，可引起外周感覺(jué)神經(jīng)敏感。此外，血管生長(zhǎng)因子可以刺激神經(jīng)元的生長(zhǎng)，相反，神經(jīng)生長(zhǎng)因子也可能與血管生成相關(guān)。血管和神經(jīng)元的生長(zhǎng)之間的密切相互作用，反映在正常情況下，血管生成會(huì)有延伸的感覺(jué)神經(jīng)末梢隨之而來(lái)，病理情況下往往延伸到病變組織，那里正常時(shí)不會(huì)接受神經(jīng)支配也不是一個(gè)疼痛來(lái)源。血管生成也可能促進(jìn)炎癥細(xì)胞活動(dòng)，其他相關(guān)神經(jīng)元的敏感因素會(huì)伴隨釋放并且加重結(jié)構(gòu)變化。此外，血管生長(zhǎng)是軟骨內(nèi)骨化的前提，直接影響到結(jié)構(gòu)和關(guān)節(jié)內(nèi)生物力學(xué)的改變。血管生成是與疼痛相關(guān)的其他病理過(guò)程的標(biāo)志物。例如，血管侵犯骨軟骨交界處的OA與纖維血管組織置換軟骨下骨髓，形成MRI掃描可見(jiàn)的骨髓病變。

血管生成抑制劑有可能預(yù)防或緩解OA疼痛，但在人類OA中的應(yīng)用受到限制，因?yàn)樗赡軙?huì)導(dǎo)致生理性血管生成或組織修復(fù)的抑制作用。通過(guò)血管生成抑制劑減少疼痛可能是間接影響炎癥導(dǎo)致。然而，最近的研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和其異構(gòu)體的多面性，抑制血管生成因子也可能直接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛傳遞，獨(dú)立于對(duì)血管生長(zhǎng)的影響。持續(xù)研究OA的血管生成是可以揭示以前意想不到的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和疼痛的關(guān)系。

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關(guān)節(jié)過(guò)度活動(dòng)與腰椎OA和腰背痛

Y.M.Golightly博士等利用大型隊(duì)列研究關(guān)節(jié)過(guò)度活動(dòng)與腰背痛和腰椎OA關(guān)系。發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)過(guò)度活動(dòng)（特別是肘、膝動(dòng)作運(yùn)動(dòng)范圍大于正常）與腰背痛呈正相關(guān)，而與腰椎OA呈負(fù)相關(guān)。軀干動(dòng)作可反映肌肉肌腱（韌帶）的靈活性，而更好的肌腱靈活性是與減少腰痛和腰椎OA相關(guān)。

以上Eular2016報(bào)告或?qū)＜抑v座能夠?yàn)橐郧安磺宄淮_定或未知的疼痛機(jī)制研究與臨床應(yīng)用提供有限的新理解與思路，但至今尚未發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性的非藥物治療對(duì)OA疼痛療效設(shè)計(jì)好的RCT臨床實(shí)驗(yàn)研究。目前還需要系統(tǒng)地探索新生物標(biāo)志物，深入地了解疼痛機(jī)制，并更好地預(yù)測(cè)疼痛的結(jié)果；并使用生物標(biāo)志物的組合與新技術(shù)，如全面的定量感官測(cè)試，結(jié)合組學(xué)平臺(tái)，深入理解OA動(dòng)態(tài)病理過(guò)程，以便達(dá)到量身定制實(shí)現(xiàn)個(gè)性化的OA疼痛管理。此外，中國(guó)OA病源豐富，但OA是一種異質(zhì)性非常強(qiáng)的疾病且目前診斷過(guò)晚。究其原因還是缺乏敏感性高、特異性強(qiáng)的生物標(biāo)志物，不能進(jìn)行早期診斷和精確分型。因此要建立早期診斷OA的分子分型系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)特異性生物標(biāo)志物是中國(guó)OA精準(zhǔn)醫(yī)療亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。