炎性肌病(idiopathicinflammatorvmyopathies，IIM)是一組橫紋肌的非化膿性炎癥性肌病，它是以對稱性肢帶肌、頸肌及吞咽肌無力為特征，?？蓪?dǎo)致多臟器受累，如肺臟、心臟、胃腸道等受累，并可發(fā)生全身癥狀如發(fā)熱、乏力、消瘦等。 IIM不是均一性疾病，而是含有多種亞型，包括PM、DM、包涵體肌炎、壞死性肌炎、結(jié)締組織病相關(guān)性肌炎及與其他因素(如感染、藥物、內(nèi)分泌代謝性疾病及惡性腫瘤等)相關(guān)的肌炎。在臨床上，以PM和DM最為多見，而在DM中，除了典型的DM外，無肌病性皮肌炎(ADM)是其常見的臨床亞型。 IIM除了肌肉和／或皮膚表現(xiàn)外，還可發(fā)生其他臟器受累，其中以肺臟受累最常見。IIM肺臟受累后可表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病(ILD)、呼吸肌無力、誤吸、感染和藥源性肺疾病。而其中又以ILD最常見，文獻(xiàn)報(bào)道，其發(fā)生率約為19.9％～78％，而且合并ILD的患者死亡率高達(dá)50％以上，是IlM患者的主要死亡原因之一。但是IIM發(fā)生ILD的臨床病理學(xué)特征及預(yù)后的差異與IIM的臨床亞型和肌炎特異性自身抗體的不同密切相關(guān)，尤其是ADM并發(fā)ILD時(shí)，常常表現(xiàn)為快速進(jìn)展性ILD(RP-ILD)，且對激素及免疫抑制劑治療反應(yīng)差。有文獻(xiàn)報(bào)道，在ADM-ILD中，RP-ILD在亞洲人群的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)比歐洲和美國人群高川。雖然IIM-ILD的發(fā)病率及病死率很高，但臨床上在早期往往容易漏診，因此，提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識是重要的，且早期診斷和早期干預(yù)，可顯著改善患者的預(yù)后。 本文將對IIM合并ILD的臨床特點(diǎn)、血清學(xué)特征、放射學(xué)檢查特點(diǎn)以及IIM-ILD的治療進(jìn)展及預(yù)后作一綜述，以幫助臨床醫(yī)生更好的認(rèn)識IIM-ILD。 IIM合并ILD的臨床特點(diǎn) 從臨床上來看，IIM-ILD的病程可分為急性病程、亞急性病程、慢性病程和慢性病程急性發(fā)作。PM、DM、ADM合并ILD后，其臨床病程亦有所不同。PM-ILD常表現(xiàn)為慢性病程，預(yù)后相對較好，其5年和10年的生存率分別為72.4％和60.3％。DM-ILD病程常為進(jìn)展型的，以慢性病程急性發(fā)作更為多見，5年生存率為54％。ADM-ILD以急性，亞急性病程最常見，6個(gè)月的生存率僅為40.8％，預(yù)后極差，但部分ADM-ILD也會(huì)表現(xiàn)為慢性病程。 急性病程、亞急性病程和慢性病程急性發(fā)作的患者常表現(xiàn)為發(fā)熱、氣短、劇咳，快速進(jìn)展的呼吸困難，嚴(yán)重者可導(dǎo)致成人呼吸窘迫綜合征。對于慢性病程的患者來說，常表現(xiàn)為慢性進(jìn)展性肺間質(zhì)纖維化，其起病隱匿，大約20％～30％的患者在早期會(huì)出現(xiàn)咳嗽、咳痰、胸憋、活動(dòng)后的氣短等呼吸系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，但是，可能大部分患者因?yàn)樵谠缙跓o任何呼吸系統(tǒng)癥狀，而常在疾病早期容易漏診。 因此，對于無呼吸系統(tǒng)受累表現(xiàn)的患者來說，如果患者的發(fā)病年齡偏大(年齡>45歲)、發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎／關(guān)節(jié)痛、技工手、Gottron征、雷諾現(xiàn)象、眶周紫羅蘭色皮疹以及患者表現(xiàn)為ADM是IIM發(fā)生ILD的危險(xiǎn)因素，其中關(guān)節(jié)炎／關(guān)節(jié)痛、雷諾現(xiàn)象和ADM是IIM發(fā)生ILD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而在DM中，皮膚潰瘍是其發(fā)生急性／亞急性問質(zhì)性肺病(MSIP)的預(yù)測因素及預(yù)后不良因素，我們臨床醫(yī)生要對具有上述臨床表現(xiàn)的患者提高警惕，及早給患者進(jìn)行肺功能檢查、胸部x線片甚至肺部HRCT，以早期診斷。 IIM-ILD的肺臟組織病理學(xué)改變 IIM-ILD的肺臟組織病理學(xué)類型對預(yù)測IIM-ILD的臨床過程、對糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)及預(yù)后至關(guān)重要。IIM-ILD的肺臟組織病理學(xué)類型包括非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)、脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)、淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎(LIP)、隱源性機(jī)化性肺炎(OP)、彌漫性肺泡損傷(DAD)、尋常型問質(zhì)性肺病(UIP)及混合型間質(zhì)性肺病例。患者肺臟受累后的病理學(xué)類型與IIM的臨床亞型及臨床病程密切相關(guān)。對于PM-ILD肺臟病理學(xué)類型以NSIP最常見，DM-ILD以NSIP和OP最常見。 從病程方面來說，如果IIM-ILD患者，其ILD表現(xiàn)為急性／亞急性病程，則最常見的肺臟組織病理學(xué)類型是OP及DIP，這兩種類型一般對糖皮質(zhì)激素治療有較好的反應(yīng)；但若表現(xiàn)為其他病理學(xué)類型，則對糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)差，預(yù)后也差；而對于DM，尤其是ADM患者，且伴有手掌部紅斑，則具有發(fā)生爆發(fā)型MSIP的風(fēng)險(xiǎn)，其肺臟病理學(xué)類型常為DAD，且最終容易導(dǎo)致縱隔積氣，使患者在發(fā)病最初的幾個(gè)月內(nèi)死亡。對于慢性病程者，其病理學(xué)類型常為UIP和NSIP。 IIM-ILD的血清學(xué)特點(diǎn) 1、肌炎自身抗體與IIM-ILD：肌炎自身抗體是IIM強(qiáng)有力的診斷工具，尤其是對確定IIM的亞型及可能出現(xiàn)的合并癥至關(guān)重要，并且自身抗體的類型也決定著ILD的發(fā)生頻率、病情的嚴(yán)重程度和預(yù)后。傳統(tǒng)上，肌炎自身抗體根據(jù)其對疾病診斷的精確程度被分為兩類：肌炎相關(guān)性自身抗體(MAA)和肌炎特異性自身抗體(MSA)。MAA陽性則更多的是提示患者可能重疊其他結(jié)締組織病，多見于肌炎重疊綜合征的患者，但MAA中的抗Ku抗體陽性的IIM患者容易合并ILD發(fā)生。 MSA抗體包括抗氨酰tRNA合成酶抗體(ARS)、抗信號識別顆?？贵w(抗SRP抗體)和抗Mi-2抗體，大約有40％-50％的IIM患者會(huì)出現(xiàn)MSA，且有研究證實(shí)患者的自身免疫遺傳背景影響著不同類型MAS的產(chǎn)生。 ARS包括抗Jo-1抗體、抗EJ抗體、抗PL-7抗體、抗PL-12抗體、抗KS抗體和抗OJ抗體。以卜6個(gè)ARS幾乎均與ILD的發(fā)生密切相關(guān)，其中的抗Jo-1抗體、抗EJ抗體和抗PL-7抗體陽性的患者常與PM發(fā)生ILD相關(guān)，尤其抗Jo-1抗體陽性的PM患者90％～100％的會(huì)發(fā)生ILD，且常與慢性ILD或復(fù)發(fā)性ILD相關(guān)；其次，抗Jo-1抗體陽性極易導(dǎo)致患者發(fā)生心臟受累和血清鐵蛋白的升高；另外，抗Jo-1抗體、抗EJ抗體和抗PL-7抗體陽性的PM患者常常在疾病早期主要表現(xiàn)為ILD，隨病程進(jìn)展在疾病后期才出現(xiàn)肌炎的表現(xiàn)，但是對所有ARS抗體陽性的患者，即便在疾病早期無ILD，但最終隨疾病進(jìn)展均會(huì)發(fā)生ILD。 抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5抗體(抗MDA-5抗體)是最近幾年公認(rèn)的新型MSA，已被證實(shí)是DM亞型的血清學(xué)標(biāo)志，與DM-ILD的發(fā)生密切相關(guān)，且其臨床的重要性還在于可以幫助臨床醫(yī)生監(jiān)測ILD病情活動(dòng)程度和評估患者的預(yù)后，抗MDA-5抗體陽性的DM亞型不僅ILD發(fā)病率高，而且具有發(fā)生A／SIP的較高發(fā)病率和病死率。有研究顯示，抗MDA-5抗體陽性的DM-ILD患者，其血清鐵蛋白水平顯著高于DM不合并ILD的患者，認(rèn)為血清鐵蛋白水平和抗MDA-5抗體是早期診斷DM發(fā)生ILD的強(qiáng)有力的血清學(xué)標(biāo)志，血清鐵蛋白水平也是預(yù)測抗MDA-5抗體陽性的ILD患者疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后的指標(biāo)。 抗MDA-5抗體家族中的抗CADM-140抗體，是針對ADM的一種特異性抗體，與ADM患者ILD的發(fā)生及ILD的病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，是ADM-ILD的預(yù)后不良因素之一?？笴ADM-140抗體陽性的ILD患者常伴有血清鐵蛋白的升高，極易發(fā)生快速進(jìn)展型的ILD，胸片和HRCT下常表現(xiàn)為毛玻璃樣變或下肺的實(shí)變影，幾乎不會(huì)出現(xiàn)網(wǎng)格樣改變，預(yù)后極差，常于發(fā)病后6個(gè)月內(nèi)死亡，而抗CADM-140抗體陰性的ILD患者HRCT下更多表現(xiàn)為網(wǎng)格樣變，預(yù)后相對較好。 最近有研究認(rèn)為，血清抗單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)抗體在IIM-ILD患者中顯著升高，其血清抗MCP-1抗體水平對判斷IIM合并ILD的敏感性和特異性分別為60.7％和68.2％，且抗MCP-1抗體陽性的ILD患者臨床上更易出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、一氧化碳彌散功能下降及ESR、CRP和廊清鐵蛋白水平的升高。 2、非特異性血清學(xué)指標(biāo)與IIM-ILD：現(xiàn)在大家公認(rèn)的是血清鐵蛋白是IIM發(fā)生ILD的危險(xiǎn)因素，有研究報(bào)道，在治療前，IIM-A／SIP患者的血清鐵蛋白水平顯著升高，給予糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療后，血清鐵蛋自水平會(huì)明顯下降，而當(dāng)疾病復(fù)發(fā)時(shí)，血清鐵蛋白水平會(huì)重新升高，說明血清鐵蛋白水平與IIM-ILD的發(fā)生及病情活動(dòng)性密切相關(guān)。 KL-6為一種肺腺癌相關(guān)抗原，它是一種大分子量的糖蛋白。在正常肺組織中，KL-6在Ⅱ型肺泡細(xì)胞、呼吸性細(xì)支氣管上皮細(xì)胞和支氣管腺漿液細(xì)胞上表達(dá)。血清KL-6可反映肺泡損傷、Ⅱ型肺泡細(xì)胞再生和多種問質(zhì)性肺病疾病的活動(dòng) 性。IIM-ILD患者血清KL-6水平顯著高于無ILD患者，且對ILD診斷的敏感性和特異性分別為83％和100％，血清KL-6水平與一秒鐘用力呼氣量(FEV1)、肺總?cè)萘?TLC)、一氧化碳彌散量(DLco)及肺臟余氣量(RV)呈負(fù)相關(guān)，提示KL-6可作為IIM發(fā)生ILD的預(yù)測指標(biāo)，也可作為臨床評估ILD治療療效的生物標(biāo)記。還有個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道，如果IIM-ILD患者的血清KL-6水平升高，還提示患者有存在合并惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。 表面活性蛋白(SP)-A和SP-D也是預(yù)測IIM發(fā)生ILD的重要血清學(xué)標(biāo)志，聯(lián)合檢測SP-A和SP-D比單獨(dú)檢測上述任一指標(biāo)對疾病的判斷更為敏感。有研究報(bào)道SP-A與IIM-ILD患者的血清鐵蛋F1、CRP，也是IIM-ILD發(fā)生死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，許多細(xì)胞因子在IIM發(fā)生ILD中扮演著重要角色，IL-8、IL-6、TNF-α、IP—I0、IL-18、IL-27等細(xì)胞因子在ILD組中比無ILD的患者顯著升高，提示上述細(xì)胞因子可能與ILD的發(fā)生密切相關(guān)。另外，血清TARC／CCL17及IFN-α水平升高會(huì)增加IIM發(fā)生ILD的風(fēng)險(xiǎn)。 一些非特異性血清學(xué)指標(biāo)，包括ESR、CRP和免疫球蛋白升高、血白蛋白降低、肌酶升高、外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、動(dòng)脈血DH升高和動(dòng)脈血氧分壓／吸入氣中的氧濃度(PaO2/FiO2)降低均是IIM發(fā)生ILD的預(yù)測因素。 IIM-ILD的肺功能及影像學(xué)改變 雖然IIM患者出現(xiàn)一些臨床特征或血清學(xué)改變可以提示我們患者具有發(fā)生ILD的風(fēng)險(xiǎn)，但是有部分患者在早期可以無任何臨床癥狀，亦無提示ILD的肌炎特異性抗體或其他血清學(xué)的異常，但實(shí)際已有ILD的發(fā)生。因此，我們臨床醫(yī)生一定要對所有的IIM的患者在疾病初期和治療過程中進(jìn)行胸片、肺部HRCT和肺功能的檢查。 胸部x線片是我們最基本的篩查手段，胸部x線常表現(xiàn)為毛玻璃樣變、斑片狀浸潤及網(wǎng)格樣改變。但如果患者胸部X線片正常，而患者有咳嗽、氣短等癥狀，或肺部聽診有爆裂音，那么肺部HRCT及肺功能測定一定要完善。 根據(jù)IIM-ILD常見的放射學(xué)改變分為3類： ①以肺臟實(shí)變影占優(yōu)勢； ②以毛玻璃樣變或網(wǎng)格樣變占優(yōu)勢，而無慢性纖維化的過程； ③毛玻璃樣變／網(wǎng)格樣變伴隨慢性纖維化。 ①、②和③組導(dǎo)致致死性事件的發(fā)生率分別為0％、83％和20%。IIM-ILD的放射學(xué)改變與IIM的亞型、ILD的病程及患者的死亡率密切相關(guān)。 有文獻(xiàn)報(bào)道，PM和DM合并1LD后的病死率分別為12％和44％，對于PM-ILD患者HRCT下最常被看到的是肺臟的實(shí)變影，常暗示肺臟的病理學(xué)類型是NSIP，預(yù)后相對較好；與PM-ILD相比，DM-ILD在影像學(xué)的改變是多樣的，以上3種放射學(xué)改變都可能發(fā)生，但是大部分死于RP-ILD的DM患者，其發(fā)生致死性的ILD放射學(xué)改變幾乎均為毛玻璃樣變／網(wǎng)格樣改變，在非致死性的ILD其放射學(xué)改變多以肺實(shí)變?yōu)橹鲃?。例外的是，對于ADM-ILD來說，卻是以胸膜下實(shí)變，結(jié)節(jié)或不規(guī)則的線狀／索條影最常見，但是，盡管HRCT下看到的ADM-ILD的影像學(xué)改變是輕度的，甚至有時(shí)根據(jù)發(fā)病初期的影像學(xué)改變很難被確診合并了ILD，但是這些患者確有并發(fā)RP-ILD的風(fēng)險(xiǎn)，因此，臨床醫(yī)生一定要結(jié)合患者的臨床及血清學(xué)等特征去判斷，而如果HRCT下發(fā)現(xiàn)了下肺容積的減少或支氣管擴(kuò)張，則更要提高警惕。 除了肺臟的HRCT外，肺功能檢查亦能幫助臨床醫(yī)生早期識別IIM—ILD的發(fā)生，對于早期的ILD，肺功能測定更為經(jīng)濟(jì)、敏感，因此對所有的IIM患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行肺功能的測定。IIM發(fā)生ILD后，肺功能檢查常提示總肺活量下降，一氧化碳彌散能力下降和限制性通氣功能障礙，且總肺活量下降要比肺臟HRCT出現(xiàn)異常更為常見，并常在肺臟HRCT出現(xiàn)異常之前發(fā)生，因此比肺臟HRCT能更早的評估肺臟的受累。 IIM-ILD的治療 因?yàn)镮IM是少見疾病，因此對IIM及IIM-ILD的治療目前尚缺乏隨機(jī)安慰劑對照研究。對于IIM合并ILD的患者積極給予恰當(dāng)?shù)闹委熆擅黠@改善患者的預(yù)后。IIM-ILD病情的活動(dòng)性和嚴(yán)重程度取決于IIM的亞型，因此臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的IIM臨床亞型而選擇相應(yīng)的治療策略。 IIM-ILD治療的一線藥物仍是糖皮質(zhì)激素，對于ARS陽性的ILD患者單用激素就有較好的治療反應(yīng)，但在激素減量的過程中，病情容易復(fù)發(fā)，可聯(lián)合使用免疫抑制劑。對于抗MDA-5抗體陽性的DM或者抗CADM-140抗體陽性的ADM患者，RP-ILD的發(fā)病率高，尤其是同時(shí)有血清鐵蛋白升高者，血清鐵蛋白水平≥1600ng／ml時(shí)更要關(guān)注，一定要給予強(qiáng)化治療，在早期就積極給予糖皮質(zhì)激素甚至是丙種球蛋白沖擊治療，并在激素治療的基礎(chǔ)上給予環(huán)磷酰胺、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(環(huán)孢素或他克莫司)、硫唑嘌呤或霉酚酸酯治療。 對常規(guī)激素及免疫抑制劑治療失敗的患者，生物制劑利妥昔單抗治療可取得較好的療效。但是生物制劑中的TNF-α抑制劑對IIM-ILD的療效是不確定的，有一些小的臨床隨機(jī)非對照研究顯示英夫利西單抗治療是無益的，還有可能會(huì)加重ILD病情和肌炎的癥狀，但個(gè)別報(bào)道依那西普治療是有效的，當(dāng)然，關(guān)于TNF一儀抑制劑的療效還需要大樣本的臨床研究進(jìn)一步去證實(shí)。而對于一些新的治療方法如促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)類似物和托珠單抗也需要進(jìn)一步研究證實(shí)。 對于IIM合并的RP-ILD的治療，有個(gè)案報(bào)道，在上述治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合抗凝治療可提高患者的生存率，而如果RP-ILD患者對上述治療均失敗，選擇同種間充質(zhì)于細(xì)胞移植治療(MSCT)或肺臟移植可改善病情。 IIM-ILD的預(yù)后 IIM-ILD的預(yù)后與IIM-ILD的亞型、ILD的病程、ILD的病理學(xué)類型及ILD對治療的反應(yīng)密切相關(guān)，IIM患者為男性、具有豐富的臨床表現(xiàn)、ADM-ILD、心臟受累、血白蛋白下降是IIM-ILD的預(yù)后不良因素。另外，預(yù)測ILD病情惡化的因素包括老年患者、有ILD的臨床癥狀、肺功能提示肺活量降低、一氧化碳彌散能力下降、肺臟HRCll或肺臟組織病理學(xué)檢查證實(shí)為UIP、DAD、UP及對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)差。