談?wù)勍达L(fēng)性關(guān)節(jié)炎如何規(guī)范化用藥。 一、定義 尿酸（UA）是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，在正常生理情況下，嘌呤合成與分解處于相對(duì)平衡狀態(tài)，尿酸的生成與排泄也較恒定。 高尿酸血癥是指正常嘌呤飲食狀況下，非同日2次空腹尿酸水平增高，男性＞420μmol/L，女性＞360μmol/L。 引起高尿酸血癥的原因有： ①尿酸生成過(guò)多，高嘌呤飲食、飲酒、藥物、溶血、骨髓增生性疾病（白血病、多發(fā)性骨髓瘤）、橫紋肌溶解（藥物、創(chuàng)傷）等均可引起血尿酸生成增加； ②尿酸排出減少，遺傳、肥胖者、某些藥物（噻嗉類利尿劑、胰島素、青霉素、環(huán)孢素、阿司匹林等藥）、腎功能不全，酸中毒； ③混合性因素即尿酸生成增多和排除減少同時(shí)存在。 高尿酸血癥與高血壓、高血脂、動(dòng)脈硬化、冠心病、糖尿病、肥胖癥等慢病常形成共病。 痛風(fēng)：部分高尿酸血癥患者隨著血尿酸水平的升高，過(guò)飽和狀態(tài)的尿酸鈉微小結(jié)晶析出，沉積于關(guān)節(jié)、滑膜、肌腱、腎及結(jié)締組織等組織或器官（中樞神經(jīng)系統(tǒng)除外），形成痛風(fēng)結(jié)石，引發(fā)急、慢性炎癥和組織損傷，出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石及腎疾病等多系統(tǒng)損害。約5%～12%的高尿酸血癥者最終發(fā)展為痛風(fēng)。 引起痛風(fēng)發(fā)作的誘因有關(guān)節(jié)損傷、暴飲暴食、過(guò)度疲勞、受濕冷、藥物、感染、創(chuàng)傷及手術(shù)等。 痛風(fēng)可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種，原發(fā)性痛風(fēng)常有家族遺傳史，是一種先天性代謝缺陷，主要是體內(nèi)嘌呤的合成過(guò)多，產(chǎn)生過(guò)多的尿酸，其中部分患者的尿酸排除過(guò)少。 繼發(fā)性痛風(fēng)無(wú)家族史，多繼發(fā)于腫瘤、白血病等所致核酸大量分解及腎功能減退而造成的尿酸排泄減少；或由于藥物抑制腎小管的排泄能力而致尿酸的排出不暢，體內(nèi)尿酸蓄積過(guò)多，以女性多見(jiàn)。 二、臨床表現(xiàn)和分期 1、無(wú)癥狀期 高尿酸血癥期血尿酸水平升高，但是沒(méi)有疼痛、關(guān)節(jié)炎等臨床表現(xiàn)。 2、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎 有藥物、飲酒和飲食等誘因。臨床特點(diǎn)為起病急，病情重、變化快，多以單關(guān)節(jié)非對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎為主常在夜間發(fā)作。關(guān)節(jié)出現(xiàn)紅、腫、熱、痛和功能障礙，疼痛劇烈，在6小時(shí)內(nèi)可達(dá)高峰，第一跖趾關(guān)節(jié)為最常見(jiàn)發(fā)作部位。 3、間歇期 在急性期之后，可反復(fù)發(fā)作，多見(jiàn)于未治療或治療不徹底者，可表現(xiàn)為多關(guān)節(jié)受累，或僅有血尿酸水平增高，無(wú)明顯臨床癥狀。 4、痛風(fēng)石形成期 未治療或治療不徹底者，反復(fù)發(fā)作痛風(fēng)，可致多個(gè)關(guān)節(jié)受累，尿酸鹽在關(guān)節(jié)的軟骨、滑膜、肌腱等處沉積而形成痛風(fēng)結(jié)石。 5、痛風(fēng)性腎病 尿酸結(jié)晶形成腎結(jié)石，出現(xiàn)腎絞痛或血尿；在腎間質(zhì)沉積及阻塞腎集合管而形成痛風(fēng)腎，可出現(xiàn)蛋白尿、高血壓、腎功能不全等表現(xiàn)。 （1）慢性高尿酸血癥腎病早期表現(xiàn)為蛋白尿和鏡下血尿，夜尿增多等。最終由氮質(zhì)血癥發(fā)展為尿毒癥。 （2）急性高尿酸腎病短期內(nèi)出現(xiàn)血尿酸濃度迅速增高，尿中有結(jié)晶、白細(xì)胞和血尿，最終出現(xiàn)少尿、無(wú)尿，急性腎功衰竭死亡。 （3）尿酸性腎結(jié)石20%～25%并發(fā)尿酸性尿路結(jié)石，患者可有腎絞痛、血尿及尿路感染癥狀。 三、診斷 痛風(fēng)病人應(yīng)該做那些檢查？ 血常規(guī)＋CRP，ESR，血尿酸、肝腎功能、尿常規(guī)，24h尿UA、Cr、Pro定量，關(guān)節(jié)滑囊液檢査，痛風(fēng)石活檢 關(guān)節(jié)X線檢查；CT 泌尿系統(tǒng)超聲。 痛風(fēng)如何診斷？ 1977年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)的擬診標(biāo)準(zhǔn) 1）急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作一次以上，一天內(nèi)即達(dá)發(fā)作高峰。 2）急性關(guān)節(jié)炎局限于個(gè)別關(guān)節(jié) 3）整個(gè)關(guān)節(jié)呈暗紅色。 4）第一腳趾關(guān)節(jié)腫痛。 5）單側(cè)趾關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作。 6）有痛風(fēng)石。 7）高尿酸血癥。 8）非對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫痛。 9）發(fā)作可自行終止。 凡具備該標(biāo)準(zhǔn)三條以上，并可排除繼發(fā)性痛風(fēng)者，即可確診。 在臨床中常以下列三項(xiàng)作為診斷依據(jù)： （1）典型急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作，可自行終止而進(jìn)入無(wú)癥狀間歇期，同時(shí)證實(shí)有高尿酸血癥。 （2）關(guān)節(jié)腔積液中或白細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)有尿酸鹽結(jié)晶。 （3）痛風(fēng)結(jié)節(jié)中有尿酸結(jié)晶發(fā)現(xiàn)。 凡具備上述三項(xiàng)中之一項(xiàng)者即可確診為痛風(fēng) 痛風(fēng)應(yīng)該與哪些疾病鑒別？ 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎 化膿性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)周圍蜂窩織炎 假性痛風(fēng) 銀屑病關(guān)節(jié)炎 四、治療 1、一般治療 （1）物理治療：對(duì)有炎癥的關(guān)節(jié)可行紅外線、透熱療法、礦泉浴、沙泥療法，推拿按摩。 （2）堿化尿液：碳酸氫鈉3g/日、枸櫞酸鈉3g/日，維持尿液pH6.5，防止發(fā)生腎結(jié)石。 藥物名稱 作用機(jī)制 適應(yīng)證 主要不良反應(yīng) 秋水仙堿 抑制粒細(xì)胞浸潤(rùn) 急性期、終止急性發(fā)作 紫癜、血小板減少、腹瀉、腹痛、末梢神經(jīng)炎、肌肉抽搐 丙磺舒 促進(jìn)尿酸排泄 間歇期（無(wú)腎結(jié)石、尿尿酸低、腎功能正常） 呼吸困難、發(fā)熱、過(guò)敏、皮炎、皮疹與瘙癢、溶血性貧血、肝細(xì)胞壞死 苯溴馬隆 促進(jìn)尿酸排泄，腎功能正?；蜉p度受損，尿尿酸<600mg/24h，無(wú)腎結(jié)石 間歇期、慢性發(fā)作（輕中度腎功能不全者） 皮膚潮紅、斑疹、瘙癢、腎結(jié)石、腎絞痛、結(jié)膜炎 別嘌醇 抑制尿酸生成，尿尿酸≥100mg/24h，腎功能受損、泌尿系結(jié)石史，排尿酸藥無(wú)效 間歇期、慢性發(fā)作（尿尿酸高或排酸藥無(wú)效時(shí)） 過(guò)敏、皮疹、瘙癢性皮疹、血小板減少及貧血、膽囊炎、AST及ALT升高 非布索坦 抑制尿酸生成 間歇期、慢性期 肝功能異常、腹瀉、頭痛、關(guān)節(jié)疼痛、皮疹等 NSAIDs 抗炎、鎮(zhèn)痛 急性發(fā)作首選 對(duì)乙酰氨基酚：哮喘、胃出血、肝衰竭、腎乳頭壞死、血小板減少；吲哚美辛：頭痛、焦慮、失眠、肝損害、胃潰瘍、血尿、高血壓、血小板減少；布洛芬：消化道癥狀、頭暈、哮喘、肝酶升高、白細(xì)胞減少、水腫等 糖皮質(zhì)激素 抗炎 急性發(fā)作（次選） 影響糖代謝，加重水鈉潴留、感染播散等 2、痛風(fēng)急性發(fā)作期 （1）首選秋水仙堿； （2）對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬等NSAIDs； （3）糖皮質(zhì)激素，用于上述藥物治療無(wú)效或不能使用時(shí)，可短程使用糖皮質(zhì)激素。 3、發(fā)作間歇期、慢性痛風(fēng)、痛風(fēng)性腎病期 急性癥狀緩解（≥2周）后方可開(kāi)始降尿酸治療；血尿酸應(yīng)長(zhǎng)期控制在360μmol/L（6.0mg/dl）以下；對(duì)于有痛風(fēng)發(fā)作的患者，尿酸需控制在300μmol/L（5.0mg/dl）以下；降尿酸治療須終身維持。 （1）促進(jìn)尿酸排泄：①苯溴馬??；②丙磺舒。已有尿酸結(jié)石形成，或尿中尿酸＞540μmol/24小時(shí)（900mg/24小時(shí)）不宜使用。 （2）抑制尿酸生成：①別嘌醇；②非布索坦。 五、用藥注意 用藥前及用藥期間應(yīng)定期檢查血尿酸及24小時(shí)尿酸水平，以此作為調(diào)整藥物劑量的依據(jù)。并應(yīng)定期檢查血常規(guī)及肝腎功能。 1、秋水仙堿 （1）不宜長(zhǎng)期應(yīng)用，若長(zhǎng)期應(yīng)用可引起骨髓抑制，血尿、少尿、腎衰竭，胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)。若長(zhǎng)期應(yīng)用可引起骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)是嚴(yán)重中毒的前驅(qū)癥狀，一出現(xiàn)時(shí)也應(yīng)立即停藥。 （2）嚴(yán)重腎功能不全者、妊娠期婦女禁用；年老、體弱者、骨髓造血功能不全、嚴(yán)重心功能不全和胃腸疾病者慎用。 2、別嘌醇 （1）痛風(fēng)急性期禁用，不僅無(wú)抗炎鎮(zhèn)痛作用，而且會(huì)使組織中的尿酸結(jié)晶減少和血尿酸下降過(guò)快，促使關(guān)節(jié)內(nèi)痛風(fēng)石表面溶解，形成不溶性結(jié)晶而加重炎癥反應(yīng)，引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作。 （2）應(yīng)用初期可發(fā)生尿酸轉(zhuǎn)移性痛風(fēng)發(fā)作，故于初始4～8周內(nèi)與小劑量秋水仙堿聯(lián)合服用。 （3）滴定增量，監(jiān)測(cè)血尿酸水平。老年人腎功能減退，較低劑即有效。 （4）對(duì)與腫瘤化療相關(guān)的高尿酸血癥者，別嘌醇的治療應(yīng)在腫瘤化療前開(kāi)始。 （5）嗜酒、飲茶或喝咖啡均可降低別嘌醇的療效。 （6）對(duì)別嘌醇過(guò)敏者、妊娠及哺乳期婦女、嚴(yán)重肝腎功不全者、明顯血細(xì)胞低下者禁用。對(duì)有骨髓抑制者、特發(fā)性血紅蛋白沉積癥病史者慎用。 3、丙磺舒 （1）痛風(fēng)急性發(fā)作期禁用，因無(wú)鎮(zhèn)痛和抗炎作用。但在服藥治療期間有急性痛風(fēng)發(fā)作，可繼續(xù)服用原劑量，同時(shí)給予秋水仙堿和NSAIDs。 （2）治療初期，由于尿酸鹽由關(guān)節(jié)析出，可能會(huì)加重痛風(fēng)發(fā)作，因此，在用藥期間應(yīng)攝入充足的水分（2500ml/日），并維持尿液呈微堿性，保證尿液pH在6.0～6.5，以減少尿酸結(jié)晶和痛風(fēng)結(jié)石及腎內(nèi)尿酸沉積的危險(xiǎn)。 （3）與別嘌呤聯(lián)合應(yīng)用時(shí)需酌情增加別嘌醇的劑量，因丙磺舒可加速別嘌醇的排泄而別嘌醇則可延長(zhǎng)丙磺舒的血漿半衰期。 （4）不宜與阿司匹林和水楊酸鹽聯(lián)合服用，阿司匹林可抑制丙磺舒的尿酸排出作用，丙磺舒也可抑制阿司匹林由腎小管的排泄，使阿司匹林的毒性增加。 （5）與磺胺藥有交叉過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)磺胺藥過(guò)敏者、2歲以下兒童、妊娠及哺乳期婦女、嚴(yán)重腎功能不全者（CrCl≤30ml/min）、腎尿酸性結(jié)石者禁用。 4、苯溴馬隆 （1）痛風(fēng)急性發(fā)作者不宜服用，以防發(fā)生轉(zhuǎn)移性痛風(fēng)。 （2）在治療初期宜同時(shí)服用秋水仙堿或NSAIDs（非阿司匹林或水楊酸類藥），以避免誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作，直到高尿酸血癥被糾正至少1個(gè)月后。 （3）腎功能不全者（血肌酐＞13μmol/L）仍有效，注意大量飲水，保持尿量超過(guò)2000ml/d，堿化尿液（尿pH維持于6.5）。 （4）不宜聯(lián)合服用阿司匹林和水楊酸鹽，因其可抑制本品的排除尿酸作用。 （5）與別嘌醇合用有協(xié)同作用。 （6）服藥期間如痛風(fēng)急性發(fā)作，建議將所用藥量減半，必要時(shí)服用秋水仙堿或NSAIDs。 （7）對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期（單藥應(yīng)用）、腎結(jié)石者、嚴(yán)重腎功能不全者（CrCl≤20ml/min）、妊娠及哺乳期婦女、過(guò)敏者禁用；對(duì)肝病患者慎用。 5、避免應(yīng)用可致血尿酸水平升高的藥物 （1）NSAIDs、貝諾酯。 （2）利尿劑：氫氯噻嗪等可增加近曲小管對(duì)尿酸的再吸收，減少腎小管對(duì)尿酸的分泌，其他利尿劑呋塞米、托拉塞米、依他尼酸也有此作用。 （3）胰島素。 （4）免疫抑制劑：環(huán)孢素、巰嘌呤、麥考酚嗎乙酯、他克莫司、西羅莫司、巴利昔單抗（劑量相關(guān)效應(yīng)）。 （5）抗菌藥物：青霉素、洛美沙星、莫西沙星；抗結(jié)核藥（吡嗪酰胺、乙胺丁醇）等減少尿酸排泄而引起高尿酸血癥。 （6）維生素：維生素C、維生素B1。 （7）抗腫瘤藥：環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、白消安、塞替派、阿糖胞苷、硫鳥(niǎo)嘌呤、巰嘌呤、羥基脲、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、門冬酰胺酶、培門冬酶、替尼泊苷、順鉑、卡鉑、洛鉑、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑等均可引起高尿酸血癥，治療時(shí)宜同時(shí)給予別嘌醇并堿化尿液。 6、痛風(fēng)急性期不宜用阿司匹林鎮(zhèn)痛 六、患者教育 （1）痛風(fēng)治療重要的是，應(yīng)告知其調(diào)整生活方式、堅(jiān)持長(zhǎng)期治療，減少痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作。提高患者治療的依從性。 （2）健康生活方式包括避免攝入高嘌呤食物（如動(dòng)物內(nèi)臟、海鮮、肉湯、干豌豆等）；每日飲水2000～3000ml；戒煙限酒（啤酒、白酒）；加強(qiáng)鍛煉，控制體重；增加堿性食物（香蕉、西瓜、南瓜、黃瓜、草莓、蘋(píng)果、菠菜、蘿卜、四季豆、蓮藕、海帶）的攝取。 （3）別嘌醇服用后可出現(xiàn)眩暈，用藥期間不宜駕駛車船、飛機(jī)和操作機(jī)械。在用藥期間不宜過(guò)度限制蛋白質(zhì)的攝入。 （4）避免同時(shí)應(yīng)用引起血尿酸升高的藥物。 （5）高尿酸血癥的高危人群包括高齡、男性、肥胖、一級(jí)親屬中有痛風(fēng)史、靜坐缺乏運(yùn)動(dòng)等不良生活方式、合并代謝性疾病者；對(duì)于高危人群，應(yīng)進(jìn)行篩查，及早發(fā)現(xiàn)。