本文就風(fēng)濕病相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的流行病學(xué)現(xiàn)狀、發(fā)病機(jī)制和存在的一些臨床問題加以探討，希望風(fēng)濕免疫病專業(yè)醫(yī)生能關(guān)注OP這一重要課題。

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病，早在1993年《美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)對(duì)關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性疾病的命名和分類》已將OP包括其中，但由于我國(guó)風(fēng)濕病專業(yè)起步較晚，風(fēng)濕病學(xué)者對(duì)其認(rèn)識(shí)和研究存在諸多不足，發(fā)表有關(guān)OP的研究文章的數(shù)量少于內(nèi)分泌和骨科等專業(yè)，風(fēng)濕免疫科臨床醫(yī)生對(duì)OP診治也缺乏足夠的重視，漏診漏治的情況并不鮮見。

本文就風(fēng)濕病相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的流行病學(xué)現(xiàn)狀、發(fā)病機(jī)制和存在的一些臨床問題加以探討，希望風(fēng)濕病專業(yè)醫(yī)生能關(guān)注OP這一重要課題，積極開展相關(guān)的基礎(chǔ)和臨床研究，并在臨床實(shí)踐中及早發(fā)現(xiàn)、及早干預(yù)和防治，以改善患者預(yù)后。

1、對(duì)風(fēng)濕病相關(guān)OP的認(rèn)識(shí)

幾乎所有的風(fēng)濕病都會(huì)影響到肌肉骨骼系統(tǒng)，早期主要表現(xiàn)為骨代謝異常，臨床癥狀并不明顯，且常常被疾病本身的臨床表現(xiàn)所掩蓋，實(shí)驗(yàn)室檢查以骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物改變?yōu)橹?。隨著病程延長(zhǎng)和疾病進(jìn)展逐漸出現(xiàn)骨流失，晚期表現(xiàn)為全身彌漫性O(shè)P及骨折發(fā)生，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，甚至過早死亡。

目前研究認(rèn)為RA患者在疾病早期就存在骨代謝異常，逐漸出現(xiàn)包括局部骨侵蝕、關(guān)節(jié)部位骨丟失和全身彌漫性O(shè)P，并且骨折風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加。

約50%以上的RA患者會(huì)發(fā)生OP，主要發(fā)生在中晚期、病程較長(zhǎng)或疾病控制不佳的患者，這部分患者骨折風(fēng)險(xiǎn)比普通人高1.5——2.1倍。與普通人群相比，女性RA患者OP發(fā)生率增加2倍，而男性患者骨量減少增加2倍。所以，不僅要重視RA已發(fā)生OP的診治，即使在疾病早期階段也要關(guān)注炎癥導(dǎo)致的骨流失的防治，更要重視骨折的風(fēng)險(xiǎn)，并積極預(yù)防骨折的發(fā)生。

AS骨骼受累與RA不同，包括骨侵蝕、新骨形成、韌帶骨贅、彌漫性O(shè)P和椎體骨折，疾病早期即可發(fā)生OP，病程中可以同時(shí)出現(xiàn)新骨形成和彌漫性O(shè)P，椎體骨折發(fā)生率增加。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示AS患者OP發(fā)病率為21%——25%。AS病程中同時(shí)存在新骨形成和OP，這種似乎矛盾的病理變化確實(shí)給臨床診治帶來了困難，但是，面對(duì)AS疾病早期及病程中骨折率增加這一事實(shí)，更有必要提醒臨床醫(yī)生重視AS并發(fā)OP的早期防治。

SLE患者低骨量發(fā)病率為25%——74%、OP發(fā)病率為1.4%——68%，腰椎和股骨頸OP發(fā)病率分別為13.4％和6.3%。骨折最常發(fā)生于髖／股骨、脊椎、肋骨、腳、踝關(guān)節(jié)和手臂，發(fā)生率6%——12.5%。對(duì)于SLE繼發(fā)OP，以往的認(rèn)識(shí)似乎更偏重于糖皮質(zhì)激素(GC)的不良反應(yīng)，近年來發(fā)現(xiàn)炎癥因素在SLE繼發(fā)OP的機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。

OP病理過程主要為骨重建過程中骨吸收和骨形成失衡。近年來骨免疫學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)和免疫因素與骨骼受累密切相關(guān)，免疫性炎癥使骨代謝的動(dòng)態(tài)偶聯(lián)失衡，這是風(fēng)濕性疾病骨丟失的重要因素。

RA患者發(fā)生OP可能與炎癥因子[包括TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17和巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)等]觸發(fā)破骨細(xì)胞分化和骨吸收相關(guān)。

AS骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制與多種因素有關(guān)，在疾病不同階段可能存在不同導(dǎo)致骨流失的機(jī)制，目前公認(rèn)的有骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物、促炎癥因子和急性期反應(yīng)物。

炎癥過程和GC治療是SLE患者骨流失和OP風(fēng)險(xiǎn)增加的主要因素。炎性細(xì)胞因子通過減少成骨細(xì)胞的成熟和增加破骨細(xì)胞的活性參與SLE骨重塑的調(diào)控；GC的使用在治療早期就可以加快骨流失，增加OP及骨折風(fēng)險(xiǎn)。

同時(shí)大部分SLE患者患有的腎臟疾病也與OP和骨折有關(guān)，腎功能不全患者風(fēng)險(xiǎn)性更高。其他免疫炎性疾病的骨丟失也存在類似機(jī)制。

2、治療藥物與OP

腎上腺GC因其強(qiáng)大的抑制免疫性炎癥作用而廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕免疫病的治療。GC誘導(dǎo)的OP(GIOP)是其最常見的不良反應(yīng)之一，此類患者同時(shí)也存在發(fā)生骨折的高風(fēng)險(xiǎn)性。應(yīng)用GC治療6個(gè)月以上的患者GIOP發(fā)病率約為50%，長(zhǎng)期應(yīng)用GC治療的患者中約1/3至1/2可能會(huì)出現(xiàn)骨折。此外，骨折風(fēng)險(xiǎn)與GC的日常劑量和累積劑量相關(guān)，GC是發(fā)生骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

GIOP的發(fā)病機(jī)制是多方面的。

GC通過抑制胃腸道鈣吸收、減少腎小管鈣的重吸收和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等間接導(dǎo)致OP。

GC可降低生長(zhǎng)激素(GH)分泌，可能改變GH／胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-1軸，抑制IGF-1轉(zhuǎn)錄成骨細(xì)胞。

此外，GC抑制促性腺激素的釋放，引起性腺機(jī)能減退也可導(dǎo)致OP。

早期風(fēng)濕病臨床工作中往往更重視GIOP這個(gè)診斷結(jié)果及其隨后的治療。目前從多次GIOP指南更新可以看到，隨著對(duì)GIOP認(rèn)識(shí)的逐步深入，對(duì)它的防治也越來越重視，可以理解為在開始應(yīng)用激素時(shí)即開始對(duì)骨骼受累(骨流失)進(jìn)行干預(yù)，防治重心明顯前移。

免疫抑制劑也經(jīng)常使用在風(fēng)濕病的治療中，如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、他克莫司等。

大量研究顯示，長(zhǎng)期大劑量環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤用于腫瘤化療、長(zhǎng)期大劑量環(huán)孢素、他克莫司用于器官移植抗排異反應(yīng)時(shí)，可抑制成骨細(xì)胞、活化破骨細(xì)胞造成骨丟失，導(dǎo)致OP，且呈時(shí)間-劑量依賴性。

硫唑嘌呤的使用未發(fā)現(xiàn)影響骨密度，無骨骼系統(tǒng)不良反應(yīng)。

大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，免疫抑制劑通過抑制免疫性炎癥，可發(fā)揮一定的骨保護(hù)作用。然而，環(huán)磷酰胺由于其卵巢毒性，可引起女性過早閉經(jīng)和性腺功能減退，從而間接增加骨丟失的風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。