骨關(guān)節(jié)炎（OA）是一種致殘性的常見關(guān)節(jié)疾病，是老年人疼痛和行動(dòng)障礙的主要原因。最近研究提示系統(tǒng)性炎癥因子在調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)組織代謝中也發(fā)揮一定作用。脂肪細(xì)胞可以釋放一些活性成分，如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素及內(nèi)脂素，會(huì)導(dǎo)致OA患者代謝性紊亂。一些細(xì)胞因子如IL-6、TNF-α，高敏C反應(yīng)蛋白（CRP）及補(bǔ)體等因素，在OA進(jìn)展中也起到一定作用。有研究顯示血清高敏CRP水平與OA軟骨體積降低和疾病進(jìn)展相關(guān)。補(bǔ)體系統(tǒng)的激活也會(huì)導(dǎo)致軟骨細(xì)胞釋放更多炎癥細(xì)胞因子，加速疾病進(jìn)展。OA根據(jù)發(fā)病機(jī)制的不同可分為不同亞型，因此需要個(gè)體化治療來延緩或逆轉(zhuǎn)OA進(jìn)程。

一、目前OA的藥物治療

目前OA的治療主要是緩解癥狀，尚無藥物可以改善OA疾病進(jìn)程。緩解癥狀的藥物包括止痛藥物如對(duì)乙酰氨基酚、NSAIDs、曲馬多或阿片類制劑等。而COX-2選擇性抑制劑可以提供和傳統(tǒng)NSAIDs相似的緩解疼痛作用。一項(xiàng)為期2年的隊(duì)列研究提示，和傳統(tǒng)NSAIDs相比，COX-2抑制劑可能對(duì)關(guān)節(jié)軟骨具有保護(hù)作用。但COX-2抑制劑和傳統(tǒng)NSAIDs一樣，存在腎毒性和高血壓風(fēng)險(xiǎn)。盡管如此，NSAIDs仍然被ACR、EULAR和OARSI等指南推薦作為控制髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)OA的主要藥物。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射可的松治療OA被OARSI及ACR指南推薦為“適用”，短期應(yīng)用能顯著改善疼痛癥狀，長期療效尚不清楚。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸治療膝OA被OARSI及ACR指南推薦為“不確定”，治療其他關(guān)節(jié)OA推薦為“不合適”，目前療效及安全性研究結(jié)果尚無一致性。葡萄糖胺和軟骨素治療OA證據(jù)不足，ACR及OARSI指南均不推薦。辣椒素作為局部外用藥物，在OARSI及ACR指南中被推薦，可以有效減輕疼痛，用于口服藥物的補(bǔ)充。

二、針對(duì)軟骨和軟骨下骨的靶向治療

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）在關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)降解中起到重要作用，目前靶向于軟骨的治療研究集中在MMP抑制劑方面。由于MMP在人體正常生理過程中具有重要作用，因此無法實(shí)現(xiàn)完全抑制，但局部抑制過度激活部位對(duì)治療OA可能有用。Mapp等報(bào)道一種口服MMP抑制劑M503902，發(fā)現(xiàn)其可以減輕軟骨病變，并且有減少血管分布的功能。目前多數(shù)非選擇性MMP抑制劑研究集中在腫瘤轉(zhuǎn)移方面，在OA研究上尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，真正進(jìn)入臨床的藥物很少。

靶向于軟骨下骨的治療原理基于軟骨下骨和軟骨間的分子溝通機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn)軟骨下骨骨質(zhì)吸收會(huì)導(dǎo)致軟骨的骨性支持減少，使OA更易發(fā)生。在骨質(zhì)疏松和OA的研究中發(fā)現(xiàn)，骨密度過高或過低都會(huì)導(dǎo)致OA的發(fā)生和進(jìn)展。最近有研究發(fā)現(xiàn)雷奈酸鍶作為治療骨質(zhì)疏松的藥物，可以延緩膝關(guān)節(jié)OA進(jìn)展。一項(xiàng)多中心雙盲對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雷奈酸鍶可以顯著提高膝OA患者的活動(dòng)功能，減少WOMAC和疼痛評(píng)分。由于該藥可以增加靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦給現(xiàn)在或既往有靜脈栓塞的患者。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、流行病學(xué)和臨床研究都發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏在OA發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。臨床研究提示日照時(shí)間不足和血清低25羥維生素D水平都會(huì)造成膝OA患者疾病進(jìn)展，增加軟骨丟失和疼痛發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但目前維生素D在OA治療中的作用尚存在爭議。Sanghi等發(fā)現(xiàn)，和安慰劑相比，補(bǔ)充維生素D雖然可以顯著改善膝OA患者的疼痛癥狀和關(guān)節(jié)活動(dòng)功能，但由于治療時(shí)間較短，對(duì)OA放射學(xué)進(jìn)展未發(fā)現(xiàn)有作用。相反，一項(xiàng)為期2年納入146例患者的RCT研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D不能減少臨床OA疼痛癥狀和關(guān)節(jié)軟骨丟失，但在25羥維生素D低基線水平（<15ng/ml）患者中，補(bǔ)充維生素D對(duì)膝關(guān)節(jié)疼痛和軟骨體積改變有一定作用，由于樣本數(shù)少，未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。維生素D在OA進(jìn)展中的作用需要更多設(shè)計(jì)合理的臨床試驗(yàn)來闡明。

三、針對(duì)神經(jīng)生長因子的靶向治療

神經(jīng)生長因子（NGF）在疼痛的產(chǎn)生和維持中起重要作用，研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)神經(jīng)生長因子的單克隆抗體可以有效緩解疼痛，并對(duì)膝或髖OA患者關(guān)節(jié)功能有改善作用。但在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，該藥可以加重OA患者周圍神經(jīng)病變，并且有導(dǎo)致骨壞死的副作用，使患者關(guān)節(jié)置換發(fā)生率增加，因此在2010年被FDA年撤藥。盡管對(duì)該藥的研究在2012年重啟，但目前尚缺乏針對(duì)NGF單克隆抗體長期有效性和安全性的評(píng)估資料。

四、針對(duì)OA滑膜炎的靶向治療

滑膜炎癥在OA病變?cè)缙诤屯砥陔A段都可以出現(xiàn)，并和周圍軟骨的病理學(xué)改變密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)滑膜炎和關(guān)節(jié)滲液可以有效地預(yù)測4年內(nèi)放射學(xué)OA的進(jìn)展，并且和膝OA患者疼痛、軟骨缺損、軟骨體積丟失及骨髓病變呈正相關(guān)。使用甲氨蝶呤（MTX）靶向治療滑膜炎可能會(huì)減少OA關(guān)節(jié)炎癥，減慢關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞。一項(xiàng)納入30例膝OA患者的開放性研究發(fā)現(xiàn)，MTX治療24周（7.5mg起始，逐漸在第6周增加到20mg）可以顯著減少OA患者膝關(guān)節(jié)疼痛。Abou-Raya等報(bào)道使用MTX每周10mg開始，三周后增加到每周25mg，持續(xù)治療28周可以減少膝關(guān)節(jié)疼痛和滲液，并提高患者活動(dòng)功能。MTX在OA癥狀和疾病改善方面的作用還需要設(shè)計(jì)更好的RCT研究來證實(shí)。

五、OA的老藥新用

最近的研究發(fā)現(xiàn)，用于改善代謝性炎癥方面的藥物對(duì)OA可能具有治療作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，吡格列酮作為過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）激動(dòng)劑，可抑制兔軟骨細(xì)胞中TNF-α和MMP-13表達(dá)、劑量依賴性逆轉(zhuǎn)軟骨細(xì)胞COX-2表達(dá)和前列腺素E2（PGE2）的產(chǎn)生，但目前尚缺乏臨床和流行病學(xué)研究來證實(shí)吡格列酮在OA治療中的有效性。他汀類藥物對(duì)OA也可能有一定的治療作用，有研究顯示辛伐他汀可以減少OA患者軟骨細(xì)胞中MMP-13和MMP-1表達(dá)水平，阻斷II型膠原的降解。一些臨床流行病學(xué)研究提示，長期高治療劑量他汀類藥物的使用，可以減少膝OA發(fā)生和進(jìn)展。

六、總結(jié)

OA是導(dǎo)致老年人活動(dòng)障礙和生活質(zhì)量下降的主要原因。隨著人口老齡化進(jìn)程，OA的影響愈加明顯。OA的不同亞型可能存在不同發(fā)病機(jī)制，但可能的共同機(jī)制，如代謝性炎癥、氧化應(yīng)激、生長因子和血管內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)障礙等，會(huì)對(duì)整個(gè)關(guān)節(jié)造成影響，因此針對(duì)這些機(jī)制聯(lián)合治療可能給OA患者帶來更大益處。

綜上所述，隨著對(duì)OA病理機(jī)制認(rèn)識(shí)的加深，一些曾經(jīng)用于其他疾病的藥物在OA中的治療展露。用于治療骨質(zhì)疏松的雷奈酸鍶可以顯著改善OA患者關(guān)節(jié)功能；他汀類藥物和吡格列酮可以通過抑制代謝性炎癥，下調(diào)軟骨基質(zhì)降解酶表達(dá)來延緩OA進(jìn)展；MTX通過減輕滑膜炎和滲液對(duì)OA可能有治療作用。相信隨著研究的不斷深入，將會(huì)有更多特異并且有效的藥物加入到OA的治療中來。