根據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局發(fā)布的《2014年國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào)》，2014年我國(guó)60歲及以上的老人占總?cè)丝诒壤?5.5%，65歲及以上的老人占10.1%，這意味著我們國(guó)家的人口已步入老齡化社會(huì)。骨質(zhì)疏松（osteoporosis，OP）是一種以低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨質(zhì)脆性增加和易于骨折的全身性骨代謝疾病，在老年人群中發(fā)病率較高，由骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的老人致殘、致死風(fēng)險(xiǎn)也在逐步增加。2009年公布的亞洲骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)、費(fèi)用和負(fù)擔(dān)白皮書顯示，中國(guó)骨質(zhì)疏松癥的患病人口達(dá)6940萬(wàn)，骨量減少的人口近2億，是我國(guó)一個(gè)嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題。另?yè)?jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球50歲以上女性有1/2因骨質(zhì)疏松而骨折，在男性中比例則為1/5，該病在亞洲和拉丁美洲的發(fā)病率最高。預(yù)計(jì)到2050年全球骨質(zhì)疏松患者將增加到6.3億。但是，骨質(zhì)疏松癥被認(rèn)為“沉默的流行病”，其病因從兒童時(shí)期就已經(jīng)潛伏，骨質(zhì)疏松癥治療的難點(diǎn)在于治療滯后，骨質(zhì)病變前期如骨質(zhì)流失、骨皮質(zhì)變薄和骨密度降低等臨床現(xiàn)象不易被病人發(fā)現(xiàn)，無(wú)法進(jìn)行及時(shí)治療。因此，如何有效地預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生是我國(guó)保障“健康中國(guó)”計(jì)劃順利實(shí)施的關(guān)鍵問(wèn)題之一。

目前治療骨質(zhì)疏松癥的藥物手段層出不窮，抗骨吸收藥物有雙膦酸鹽類，此藥物安全性較好，但有一些不良反應(yīng)，比如胃腸道反應(yīng)和腎功能損害等；激素替代治療法(hormonereplacementtherapy，HRT)，主要指雌激素加孕激素復(fù)合治療，主要適用于骨折風(fēng)險(xiǎn)高的絕經(jīng)后婦女，但由于HRT會(huì)提高腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)度，不作為常用的藥物手段[3]；降鈣素類[4]，可以抑制骨的重吸收，緩解骨痛，還可用于骨腫瘤的鎮(zhèn)痛治療。促進(jìn)骨形成藥物有人工合成的鍶鹽，新一代的抗骨質(zhì)疏松藥物，即可以作用于成骨細(xì)胞又可以作用于破骨細(xì)胞，具有抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成的雙重作用；維生素K2可提高血中骨鈣素含量，減緩骨密度下降幅度，維生素K2為脂溶性維生素，在小腸內(nèi)吸收依賴于膽鹽，空腹服用吸收差。此外新型抗骨質(zhì)疏松藥物

有與核因子κB受體活化因子配基(receptoractivatorfornuclearfactor-κBligand，RANKL)結(jié)合的骨保護(hù)素、組織蛋白酶K抑制劑（Odanacatib）和抗代謝藥（Sclerostin）抗體等，這些藥物或被研發(fā)中或已應(yīng)用于市場(chǎng)。

黃酮類化合物包括異黃酮、黃酮醇、黃烷醇、黃烷酮和黃酮五大類，廣泛存在于食物中，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥理研究已證明其在防治骨質(zhì)疏松的作用上具有獨(dú)特的效果。本文就黃酮類化合物防治骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的分子機(jī)制及骨保護(hù)作用機(jī)制進(jìn)行綜述，目的在于為預(yù)防骨質(zhì)疏松癥發(fā)病的保健食品和藥品的開發(fā)提供理論依據(jù)。

1骨結(jié)構(gòu)及骨重建

骨的細(xì)胞雖只占骨體積的很小部分，但對(duì)維持人體的鈣磷平衡卻起著重要作用，包括成骨細(xì)胞（osteoblast）、破骨細(xì)胞（osteoclast）和骨細(xì)胞（osteocyte）三種類型。成骨細(xì)胞負(fù)責(zé)骨的形成，破骨細(xì)胞負(fù)責(zé)骨的吸收，骨細(xì)胞產(chǎn)生新的基質(zhì)，使骨組織鈣、磷沉積和釋放處于穩(wěn)定狀態(tài)，以維持血鈣平衡。骨骼是一個(gè)有生命力的器官，不斷地生長(zhǎng)和再建，骨再建過(guò)程貫穿人的一生。骨重建過(guò)程包括破骨細(xì)胞貼附在舊骨區(qū)域，分泌酸性物質(zhì)溶解礦物質(zhì)，分泌蛋白酶消化骨基質(zhì)，形成骨吸收陷窩；其后，成骨細(xì)胞移行至被吸收部位，分泌骨基質(zhì)，骨基質(zhì)礦化而形成新骨。破骨與成骨過(guò)程的平衡是維持正常骨量的關(guān)鍵。

所以，促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收對(duì)于治療多種代謝性骨病均有重要意義。骨質(zhì)疏松癥的臨床表現(xiàn)為骨密度（BoneMineralDensity，BMD）降低、骨皮質(zhì)變薄、髓腔增寬、骨小梁變少、易于折斷。骨質(zhì)疏松癥可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。前者指老年性及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥；后者與多種因素有關(guān)，如內(nèi)分泌紊亂、營(yíng)養(yǎng)缺乏、藥物應(yīng)用、肝腎疾病和酒精中毒等。

2黃酮類防治骨質(zhì)疏松癥分子學(xué)機(jī)制

2.1雌激素受體介導(dǎo)的機(jī)制

人體雌激素受體（ER）有2種亞型：ERα和ERβ，存在于軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞以及破骨細(xì)胞及其前體細(xì)胞上。雌激素通過(guò)合并激活ERα和ERβ發(fā)揮骨保護(hù)作用。

2.2護(hù)骨素（Osteoprotegerin，OPG）、核受體B激活受體（thereceptoractivatorofNF-κB，

RANK）及其配體（thereceptoractivatorofNF-κBligand，RANKL）介導(dǎo)的機(jī)制

OPG/RANKL/RANK在破骨細(xì)胞的生成、激活和存活中起著重要的作用。成骨細(xì)胞在骨的微環(huán)境中對(duì)破骨細(xì)胞的整體功能發(fā)揮直接的基本的作用，包括了對(duì)OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。RANKL是一種

跨膜糖蛋白，由成骨細(xì)胞產(chǎn)生，可以通過(guò)與RANK受體結(jié)合增加破骨細(xì)胞形成、成熟和存活。而OPG做為一種成骨細(xì)胞分泌的誘變受體，可以結(jié)合于RANKL，防止RANKL和RANK的相互作用，從而引起破骨細(xì)胞形成、成熟和存活減少。

3黃酮類物質(zhì)預(yù)防骨質(zhì)疏松癥

3.1異黃酮

異黃酮類包括染料木素（genistein）、大豆苷元（daidzein）、大豆黃素（glycitein）以及其相應(yīng)的葡萄糖配糖體，共12種單體。異黃酮是一種植物雌激素，與女性雌激素結(jié)構(gòu)相似。臨床研究證實(shí)提高異黃酮攝入可增加骨密度，預(yù)防雌激素缺乏引起的骨質(zhì)疏松。

Lydeking等給177名絕經(jīng)后婦女每日服用500mg豆奶(含有異黃酮76mg)，兩年后其腰椎的骨密度和骨礦含量(bonemineralcontent，BMC)各增長(zhǎng)1.1%和2.2%，而每日異黃酮攝入量小于1mg對(duì)照組的婦女其椎體的BMD和BMC各下降4.2%和4.3%。Arjmandi等在一年內(nèi)每日口服異黃酮60mg的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，血液胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)，護(hù)骨素(OPG)

和堿性磷酸酶(ALP)濃度升高，BMD和BMC則無(wú)變化。

異黃酮能夠通過(guò)不同的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)成骨細(xì)胞生成，抑制破骨細(xì)胞分化，從而在雌激素缺乏時(shí)減少骨質(zhì)丟失，提高骨密度和骨礦含量。染料木素通過(guò)旁分泌刺激成骨細(xì)胞生成OPG，激活A(yù)LP，抑制RANKL表達(dá)。OPG具有很強(qiáng)的抑制破骨細(xì)胞分化的作用，RANKL則誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化和活化。異黃酮對(duì)骨組織的保護(hù)作用還存在爭(zhēng)議。部分研究發(fā)現(xiàn)，異黃酮可改變體內(nèi)骨轉(zhuǎn)化標(biāo)記物濃度，而對(duì)BMD和BMC沒有影響。Brink等給237名年齡在50~53歲的絕經(jīng)后婦女每日食用富含異黃酮的食物（含異黃酮110mg），保持生活習(xí)慣和飲食習(xí)慣不變。1年后觀察腰脊柱和全身的BMD、骨生成和骨吸收的生物標(biāo)記的變化。結(jié)果表明，長(zhǎng)期服用異黃酮對(duì)預(yù)防健康的早期絕經(jīng)婦女的骨質(zhì)流失沒有明顯效果。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期食用異黃酮補(bǔ)充劑不能提高BMD。染料木黃酮可以通過(guò)調(diào)節(jié)骨質(zhì)代謝途徑，誘導(dǎo)抗氧化酶及抑制細(xì)胞凋亡，減輕機(jī)體過(guò)氧化傷害，通過(guò)核因子kappaB(NF-κB)通路抑制破骨細(xì)胞的活性，促進(jìn)分化和骨密度上升。

綜上所述，在細(xì)胞、動(dòng)物和少量人群研究中，黃酮類物質(zhì)能夠通過(guò)不同的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)成骨細(xì)胞生成，抑制破骨細(xì)胞分化，在骨質(zhì)丟失時(shí)，提高骨密度和骨礦含量，其對(duì)骨健康的有益作用毋庸置疑。但大部分黃酮類物質(zhì)防治骨質(zhì)疏松的評(píng)價(jià)還在體外或動(dòng)物試驗(yàn)階段，其對(duì)人體的效果還有待更為深入的研究，尤其是有效劑量、膳食推薦攝入量以及最高可耐受攝入量等指標(biāo)的確定。黃酮類物質(zhì)作為自然界廣泛存在的天然產(chǎn)物，具有毒副作用小、價(jià)格低廉及作用機(jī)制廣泛等特點(diǎn)，如果能夠挖掘其在骨健康方面的應(yīng)用潛力并開發(fā)成為保健食品，對(duì)于骨質(zhì)疏松癥的防治具有重要意義。