肘關(guān)節(jié)骨折為成人常見損傷，占所有骨折2%、上肢骨折30%。異位骨化為非骨性組織如肌肉、神經(jīng)和結(jié)締組織中形成板層骨[1,2]。肘關(guān)節(jié)骨折后發(fā)生異位骨化比例為15%～37%[3,4]。創(chuàng)傷性肘關(guān)節(jié)異位骨化會嚴(yán)重?fù)p害手及上肢功能，且易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，成為骨科醫(yī)師面臨的一道難題[5,6]。筆者以"異位骨化""肘關(guān)節(jié)"為中文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)獲得329篇文獻(xiàn)，以"heterotopic ossification""elbow"為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed獲得236篇文獻(xiàn)，重點篩選2006年1月— 2016年12月的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻(xiàn)類型為期刊論文或綜述；(2)文章研究內(nèi)容與主題緊密相關(guān)；(3)同一領(lǐng)域選擇近期發(fā)表或在權(quán)威雜志上發(fā)表的文章。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非中文及英文的外文文獻(xiàn)；(2)針對非肘關(guān)節(jié)的其他部位異位骨化的研究；(3)無全文的文獻(xiàn)。最終納入文獻(xiàn)中文2篇，英文57篇，共59篇。筆者就創(chuàng)傷性肘關(guān)節(jié)異位骨化的病因、診斷、預(yù)防及治療等最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，更好地為臨床診斷提供參考。

　　1　異位骨化的病理機(jī)制

　　異位骨化病因包括遺傳疾病、創(chuàng)傷或手術(shù)。骨化性纖維發(fā)育不良和進(jìn)行性骨性增生為罕見的遺傳疾病，均可造成軟組織內(nèi)廣泛異位骨化形成。骨化性纖維發(fā)育不良可見骨形態(tài)生成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)－4表達(dá)增加[7]，同時BMP－4拮抗劑表達(dá)下降[8]。異位骨化更常見病因為神經(jīng)系統(tǒng)或肌骨系統(tǒng)創(chuàng)傷或者手術(shù)。創(chuàng)傷后異位骨化可見于從肌肉拉傷到長骨開放骨折的任一損傷[4]。異位骨化形成機(jī)制為炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)成肌纖維細(xì)胞增生并分化為成軟骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞[9]。成骨細(xì)胞DNA生成過程及其骨基質(zhì)中可見多種促炎介質(zhì)如血小板源性生長因子、成纖維細(xì)胞源性生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β以及前列腺素[10,11]。目前認(rèn)為異位骨化的發(fā)病主要受祖細(xì)胞及局部微環(huán)境影響[12]。

　　1.1　成骨母細(xì)胞

　　異位骨化的發(fā)生機(jī)制為病理性局部及循環(huán)中細(xì)胞前體聚集。近年來發(fā)現(xiàn)了多種細(xì)胞類型聚集，但其中間充質(zhì)干細(xì)胞被認(rèn)為是異位骨化的主要原因，在創(chuàng)傷相關(guān)性異位骨化中，肌肉來源的間充質(zhì)干細(xì)胞在BMP－4表達(dá)的情況下成骨潛能增加，從而造成血管增生及成骨[13]。由于多種信號通路對此過程有重要作用，目前認(rèn)為異位骨化發(fā)病為多種不同細(xì)胞共同介導(dǎo)[14,15]。同時研究也表明，非成骨細(xì)胞也在異位骨化形成中起到一定作用，如纖維細(xì)胞可分化為骨細(xì)胞或軟骨細(xì)胞，促進(jìn)異位骨化形成[16,17]。

　　1.2　局部微環(huán)境

　　局部因子在異位骨化形成過程中起到重要作用。BMP對骨生成十分關(guān)鍵；作為轉(zhuǎn)變生長因子(TGF)－β超家族的一部分，BMP誘發(fā)特定受體復(fù)合物的形成，該受體復(fù)合物含固有絲氨酸－蘇氨酸激酶活性，促進(jìn)成骨形成。盡管目前發(fā)現(xiàn)的BMP超過20種，但其中BMP－2/4超家族的成骨特性最為顯著。BMP－2受體激活是異位骨化形成的主要途徑[18,19]。BMP－2受體激活會影響基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞分化及增生，最終增加成骨因子的產(chǎn)生[20]。除了BMP介導(dǎo)機(jī)制外，視黃酸受體在成軟骨過程中也十分重要。創(chuàng)傷性及遺傳性小鼠模型中使用外源性視黃酸均可抑制成軟骨過程，從而抑制異位骨化的發(fā)生[21]。此外，氧分壓、pH、微量元素及機(jī)械刺激均可影響骨生成[22]。

　　2　異位骨化的診斷和分型

　　2.1　診斷

　　異位骨化診斷主要依靠癥狀及影像學(xué)檢查。癥狀包括疼痛、僵硬、活動度丟失及功能受損[23]。由于血清鈣、磷及堿性磷酸酶水平對于異位骨化診斷及預(yù)后的判斷并不十分可靠，因此，影像學(xué)檢查及臨床檢查十分重要[24]。臨床懷疑異位骨化時，影像學(xué)檢查可確定異位骨化位置及涉及范圍。

　　檢測異位骨化首選X線[25]。X線的優(yōu)點為花費低，易于進(jìn)行。缺點是在疾病早期難以觀測到病變的解剖范圍。99Tc掃描也可以作為一種檢查手段[26,27]，優(yōu)勢在于在疾病早期即可以檢測到異位骨化，敏感度較高，但是劣勢在于價格昂貴且特異性較低，難以區(qū)分異位骨化與炎癥反應(yīng)[28]。

　　近年也有學(xué)者研究新的檢測手段：單光子發(fā)射計算機(jī)成像術(shù)(SPECT)對早期檢測異位骨化敏感度較高[29]；超聲可比傳統(tǒng)影像學(xué)更早地檢測異位骨化，并可在術(shù)前計劃時確定異位骨化的具體位置；拉曼光譜為一種新型影像學(xué)技術(shù)，通過檢測組織內(nèi)礦化的膠原可比現(xiàn)有影像學(xué)手段更早地確定異位骨化范圍[30]。

　　2.2　分型

　　Hastings和Graham[31]使用臨床和影像學(xué)數(shù)據(jù)將肘關(guān)節(jié)異位骨化分為3類，為目前臨床最常用的肘關(guān)節(jié)異位骨化分型。Ⅰ型：影像學(xué)出現(xiàn)異位骨化，但無功能受限；Ⅱ型：影像學(xué)出現(xiàn)異位骨化且伴有功能受限，其中ⅡA為屈曲/伸直受限，ⅡB為旋前/旋后受限，ⅡC為雙平面活動均受限；Ⅲ型：影像學(xué)及功能強直融合，其中ⅢA為屈曲/伸直，ⅢB為旋前/旋后強直，ⅢC為雙平面活動均強直。

　　3　異位骨化的治療

　　肘關(guān)節(jié)異位骨化的治療主要包括非手術(shù)治療和手術(shù)治療。

　　3.1　非手術(shù)治療

　　3.1.1　物理治療：

　　對于物理治療在異位骨化方面起到的作用存在多種不同觀點，目前亦無明確研究證實關(guān)節(jié)活動和異位骨化進(jìn)展之間的關(guān)系。有學(xué)者認(rèn)為損傷后立即進(jìn)行大量關(guān)節(jié)活動可能會加劇異位骨化進(jìn)展，而也認(rèn)為異位骨化的進(jìn)展是因為缺乏關(guān)節(jié)鍛煉[32]。盡管目前并無共識，但對于關(guān)節(jié)活動度嚴(yán)重受限影響日常生活的患者，仍可考慮進(jìn)行物理治療。

　　3.1.2　藥物治療：

　　目前美國食品和藥品管理局正進(jìn)行一項Ⅱ期試驗，研究視黃酸受體激動劑對于骨化性纖維發(fā)育不良患者的作用[1]。帕羅伐汀為視黃酸受體激動劑，可減輕骨化性纖維發(fā)育不良小鼠模型的異位骨化。藥物機(jī)制為靶向針對視黃酸受體γ在成軟骨細(xì)胞及軟骨細(xì)胞上的表達(dá)，起到轉(zhuǎn)錄抑制因子作用，抑制軟骨內(nèi)成骨前軟骨細(xì)胞的成骨活動。盡管帕羅伐汀對小鼠模型有效，但其對人類獲得性異位骨化的有效性仍不明確，需進(jìn)一步研究。

　　3.2　手術(shù)治療

　　3.2.1　切開松解術(shù)：

　　切開松解術(shù)可明顯改善異位骨化所致肘關(guān)節(jié)僵硬患者的功能，改善活動度[33,34,35]。盡管恢復(fù)正常旋轉(zhuǎn)功能可能性較小，但有多項研究證實手術(shù)確可改善關(guān)節(jié)活動度，提高功能評分[34,36]。何大煒等[37]隨訪42例極重度創(chuàng)傷后肘關(guān)節(jié)僵硬，關(guān)節(jié)屈伸由(10.2&plusmn;11.6)°(0°～30°)改善至(107.6±22.0)°(45°～135°)，旋轉(zhuǎn)由(105.4±78.5)°(0～180°)改善至(138.9±57.4)°(0～180°)，Mayo肘關(guān)節(jié)功能評分(MEPS)由(62.1±5.6)分(40～75分)改善至(89.9±10.0)分(65～100分)，肘關(guān)節(jié)功能得到明顯改善。Brouwer等[34]發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療后平均屈伸活動度為95°，臂、肩、手功能障礙(DASH)評分平均為28分。Salazar等[38]發(fā)現(xiàn)完全僵硬組與未完全僵硬組的活動度均得到改善，術(shù)后平均活動度完全僵硬組為96°(60°～130°)，未完全僵硬組為106°(53°～150°)?？傮w上所有患者平均屈伸活動度均得到改善，從平均35°提高到103°(P<0.01，95%CI 57～80)。Koh等[39]回顧性研究77例患者，平均肘關(guān)節(jié)活動度從45°(0°～100°)提高至112°(0°～140°)，末次隨訪提高67°。MEPS評分平均為91分(60～100分)，優(yōu)73例，良4例。77例中65例(84.4%)最終活動度≥100°。Lee等[40]研究手術(shù)治療肘關(guān)節(jié)異位骨化的療效，發(fā)現(xiàn)屈伸活動平均改善71°，旋前旋后平均改善40°。

　　手術(shù)干預(yù)時間十分重要，需根據(jù)異位骨化的病因及骨性結(jié)構(gòu)成熟程度確定手術(shù)時間；創(chuàng)傷后異位骨化一般6～9個月時切除，脊柱損傷導(dǎo)致的異位骨化12個月時切除，顱腦創(chuàng)傷相關(guān)性異位骨化18個月時切除[40]。

　　切開松解術(shù)有多種手術(shù)入路，如前方入路[41]、內(nèi)側(cè)入路[42]、外側(cè)入路[43]及后側(cè)入路。手術(shù)入路根據(jù)患者情況確定，需考慮燒傷瘢痕位置、之前手術(shù)切口、皮膚條件及異位骨化涉及范圍。而且相對于后正中入路，選擇內(nèi)外側(cè)聯(lián)合入路的并發(fā)癥更少[43]。術(shù)前計劃使用CT可以明確異位骨化的三維結(jié)構(gòu)及其與重要解剖標(biāo)志的關(guān)系。某些情況下可以使用MRI更明確地描繪軟組織涉及范圍或神經(jīng)血管與異位骨化關(guān)系。術(shù)中應(yīng)最大限度切除異位骨化，使用咬骨鉗、骨刀及磨鉆切除。若仍存在關(guān)節(jié)攣縮，則行關(guān)節(jié)囊切除術(shù)，但需注意識別并保護(hù)側(cè)副韌帶。切除異位骨化后需記錄術(shù)中關(guān)節(jié)活動度。

　　3.2.2　關(guān)節(jié)鏡下松解術(shù)：

　　關(guān)節(jié)鏡下松解術(shù)目前也常用于肘關(guān)節(jié)僵硬的治療，主要可用于松解關(guān)節(jié)囊、去除關(guān)節(jié)內(nèi)游離體、切除異位骨化及骨贅等。其優(yōu)點在于創(chuàng)傷相對較小，術(shù)后功能鍛煉較早。但是對于較嚴(yán)重的異位骨化，其應(yīng)用仍有限。嚴(yán)重的異位骨化患者關(guān)節(jié)內(nèi)容積減小，操作難度大，且骨性結(jié)構(gòu)異位，難以判斷相對結(jié)構(gòu)，相對血管神經(jīng)損傷風(fēng)險增加[44]。因此其適應(yīng)證相對較窄，筆者建議對于輕微異位化骨可行關(guān)節(jié)鏡下松解術(shù)，而對于嚴(yán)重異位骨化患者則應(yīng)行切開松解術(shù)。

　　4　異位骨化的預(yù)防

　　異位骨化的預(yù)防與手術(shù)治療同樣重要，對于異位骨化高?；颊撸毙怨钦坌g(shù)后易發(fā)生異位骨化，而異位骨化手術(shù)治療后的患者也易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患肢功能。因此，識別異位骨化形成的危險因素并采用合適的預(yù)防方式非常重要。

　　4.1　異位骨化形成的危險因素

　　目前公認(rèn)異位骨化的危險因素為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和燒傷等[45]，對肘關(guān)節(jié)周圍異位骨化的特異性危險因素除上述因素外還存在以下三點：(1)損傷嚴(yán)重程度。Garland[4]研究發(fā)現(xiàn)肘關(guān)節(jié)骨折脫位與異位骨化發(fā)生密切相關(guān)。AO分級C3級別骨折的患者相對于輕微骨折患者需手術(shù)治療異位骨化的可能性更高[3]。Thompson和Garcia[46]納入1 314例肘部創(chuàng)傷患者，發(fā)現(xiàn)其中骨折脫位的136例中發(fā)生異位骨化比例達(dá)17.6%，而單純脫位患者的異位骨化比例僅為3.5%。目前認(rèn)為異位骨化與肘關(guān)節(jié)損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)，原因為嚴(yán)重創(chuàng)傷可累及骨表面及關(guān)節(jié)囊，造成含多能細(xì)胞的血腫形成，進(jìn)而分化為骨細(xì)胞，形成異位骨化。(2)手術(shù)距受傷時間。研究已經(jīng)證實，長時間制動與異位骨化發(fā)生關(guān)系密切[47]，這是因為局部含多能細(xì)胞的血腫存在時間增加，分化為骨細(xì)胞的局部微環(huán)境持續(xù)時間更長。而延遲手術(shù)意味著長時間的制動，只有術(shù)后才能開始康復(fù)治療，因此較長的手術(shù)距離受傷時間也是異位骨化發(fā)展的危險因素。Ilahi等[48]研究了41例患者手術(shù)時間與異位骨化發(fā)生率之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)傷后48 h接受手術(shù)的患者異位骨化發(fā)生率顯著升高。Hong等[49]研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)距受傷時間較長是異位骨化發(fā)生及異位骨化出現(xiàn)臨床癥狀的獨立預(yù)測因素。(3)其他因素。目前文獻(xiàn)中對于創(chuàng)傷后異位骨化的危險因素研究仍十分有限。但部分學(xué)者認(rèn)為，異位骨化發(fā)生的危險因素包括男性、骨性關(guān)節(jié)炎以及異位骨化病史[50]。這些因素目前只有少數(shù)研究報道，仍需進(jìn)一步研究證實。

　　4.2　異位骨化的預(yù)防

　　對于急性肘部損傷患者，在識別危險因素后應(yīng)采取預(yù)防手段，以避免術(shù)后發(fā)生異位骨化。異位骨化的預(yù)防手段主要包括放射療法與非甾體類抗炎藥(NSAIDs)。

　　4.2.1　放射療法：

　　異位骨化形成被認(rèn)為是多能間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞的結(jié)果[51]。放射療法通過抑制多能間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化以預(yù)防異位骨化[52]。目前最常用的放射療法單次劑量為700～800 cGy，可于術(shù)前24 h至術(shù)后48～72 h內(nèi)進(jìn)行。大部分學(xué)者傾向于術(shù)后實施放射療法[53]。筆者傾向于對于急性損傷患者，可行術(shù)后放射療法，縮短手術(shù)等待時間；對于已發(fā)生異位骨化等待行松解手術(shù)的患者，行術(shù)前放射療法。有異位骨化病史的部位相對于無異位骨化病史的部位更易再次形成異位骨化。盡管目前無預(yù)防性放射療法后局部惡變患者的報道，但仍需注意該并發(fā)癥的可能性。其他不良反應(yīng)包括進(jìn)展性軟組織攣縮，傷口愈合延遲、不愈合或抑制假體的骨長入等[54]。

　　4.2.2　NSAIDs：

　　NSAIDs通過抑制祖細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化以阻止異位骨化形成[55]。吲哚美辛作為一種非選擇性環(huán)氧化酶－1(COX－1)和COX－2抑制劑，常于術(shù)后使用3～6周，口服劑量75 mg/次(2次/d)或25 mg/次(3次/d)[56]。但最佳使用時間、劑量及使用時長仍存在爭議。由于非選擇性NSAIDs會造成胃腸道并發(fā)癥，也可考慮使用選擇性COX－2抑制劑[56]。

　　放射療法及NSAIDs均對異位骨化有預(yù)防作用，但目前的研究證實兩者并無顯著性差異[57]。筆者認(rèn)為，臨床中具體應(yīng)用放射療法還是NSAIDs需要根據(jù)患者情況進(jìn)行個體化治療。比如對于燒傷患者，放射療法并發(fā)癥如軟組織攣縮會顯著影響功能，因此在無胃腸道禁忌證的情況下更應(yīng)使用NSAIDs治療。而對于無禁忌證的患者，兩種方法均能起到預(yù)防效果，此時應(yīng)該考慮長期藥物并發(fā)癥及總花費。盡管NSAIDs與放射療法均會影響骨折愈合，但對于異位骨化高風(fēng)險患者，預(yù)防性使用NSAIDs仍具較高收益/風(fēng)險比。劉興華等[58]的研究也證實，局部小劑量單次放射療法加口服吲哚美辛對預(yù)防肘關(guān)節(jié)異位骨化切除術(shù)后復(fù)發(fā)有意義。

　　5　總結(jié)與展望

　　異位骨化是創(chuàng)傷性肘關(guān)節(jié)損傷的嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。危險因素包括骨折脫位等嚴(yán)重肘關(guān)節(jié)損傷及延遲手術(shù)等。診斷需綜合臨床及影像學(xué)表現(xiàn)。異位骨化治療的關(guān)鍵是對于尚未發(fā)生異位骨化的高?；颊呒皶r使用放射療法及NSAIDs作為預(yù)防，對已發(fā)生異位骨化并影響患肢功能的患者選擇手術(shù)切除作為治療方式。

　　筆者相信，異位骨化治療的發(fā)展方向在于如何更好地理解病理機(jī)制，從機(jī)制上解決問題。目前微小核糖核酸的靶向療法可潛在改善現(xiàn)有治療方式，同時也可預(yù)防異位骨化發(fā)生；核因子－κB也為潛在性靶點，可抑制軟骨生成、骨生成及血管生成[59]?；谶@些前沿的基礎(chǔ)研究，相信在未來一定會有相關(guān)新藥的誕生，結(jié)合藥物治療和手術(shù)治療，將為異位骨化患者帶來更好的治療效果。