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微生物抗原表位在自身免疫性關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用及機(jī)制研究

2017-09-11 來(lái)源:醫(yī)學(xué)參考報(bào)風(fēng)濕免疫頻道  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:進(jìn)一步研究LACK Th2表位對(duì)關(guān)節(jié)炎產(chǎn)生抑制作用的機(jī)制,課題組檢測(cè)關(guān)節(jié)滑膜中Toll樣受體水平變化。結(jié)果顯示LACK蛋白Th2表位的表達(dá)質(zhì)?;蚨嚯牡拿庖呋蛑委熞种艭AIA小鼠關(guān)節(jié)滑膜中TLR-4的表達(dá)。

  近些年,有學(xué)者提出了衛(wèi)生假說(shuō),由于衛(wèi)生水平提高,兒童時(shí)期感染減少,則日后發(fā)展出免疫系統(tǒng)疾病的機(jī)會(huì)增加。寄生蟲(chóng)與宿主共存能夠通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。LACK蛋白是利什曼原蟲(chóng)活性蛋白激酶C受體同源物,是利什曼原蟲(chóng)的高度保守性蛋白。LACK蛋白通過(guò)其MHC-II I-Ad T細(xì)胞表位,能夠刺激BALB/c小鼠的Vβ4/Vα8 CD4+T細(xì)胞快速產(chǎn)生IL-4,從而介導(dǎo)之后Th2反應(yīng)。

  哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科課題組擬利用LACK蛋白這一特性,構(gòu)建LACK蛋白Th2表位的表達(dá)質(zhì)粒及重組多肽,研究其對(duì)于RA是否能夠起到治療作用。研究證明LACK Th2表位重組質(zhì)粒及多肽能夠降低膠原抗體誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CAIA)小鼠的關(guān)節(jié)炎評(píng)分,并減輕關(guān)節(jié)滑膜增生、炎細(xì)胞浸潤(rùn)及關(guān)節(jié)軟骨破壞。另外課題組還發(fā)現(xiàn)LACK蛋白Th2表位的表達(dá)質(zhì)粒或多肽的免疫或治療能夠促進(jìn)小鼠的關(guān)節(jié)滑膜組織中IL-4的基因表達(dá),并抑制促炎細(xì)胞因子IFN-γ、IL-6和IL-17A的基因表達(dá),同時(shí)Th2型轉(zhuǎn)錄因子Gata3基因表達(dá)增高,Th1/Th17型轉(zhuǎn)錄因子T-bet和Ror-γt表達(dá)減少。這些現(xiàn)象說(shuō)明LACK Th2表位能夠抑制關(guān)節(jié)局部炎癥反應(yīng),并調(diào)節(jié)Th細(xì)胞亞群平衡。

  進(jìn)一步研究LACK Th2表位對(duì)關(guān)節(jié)炎產(chǎn)生抑制作用的機(jī)制,課題組檢測(cè)關(guān)節(jié)滑膜中Toll樣受體水平變化。結(jié)果顯示LACK蛋白Th2表位的表達(dá)質(zhì)粒或多肽的免疫或治療抑制CAIA小鼠關(guān)節(jié)滑膜中TLR-4的表達(dá)。說(shuō)明LACK蛋白Th2表位可能通過(guò)抑制TLR-4表達(dá)來(lái)影響T細(xì)胞活化。DC是目前所知的體內(nèi)功能最強(qiáng)大的抗原提呈細(xì)胞,最大的特點(diǎn)是能夠刺激初始T細(xì)胞進(jìn)行增殖,是免疫應(yīng)答的始動(dòng)者,參與T細(xì)胞的分化發(fā)育。課題組研究發(fā)現(xiàn),LACK蛋白Th2表位的表達(dá)質(zhì)粒或多肽免疫或治療的CAIA小鼠脾中CD4+CD8α-CD11c+ DCs明顯擴(kuò)增,而CD4-CD8α+ CD11c+ DCs數(shù)量減少,同時(shí)DCs表面的MHC-Ⅱ、CD40、CD86表達(dá)增加。說(shuō)明LACK蛋白Th2表位可以調(diào)節(jié)DCs亞群分化,促進(jìn)DCs成熟。目前寄生蟲(chóng)治療RA的研究主要集中于蠕蟲(chóng)產(chǎn)物或抗原成分,但均有免疫原性的問(wèn)題待解決。為了研究LACK蛋白Th2表位重組質(zhì)粒及多肽是否存在免疫原性,課題組檢測(cè)小鼠血清中LACK蛋白Th2表位的特異性抗體含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)未見(jiàn)特異性抗體產(chǎn)生。

  由此,本課題組推測(cè),LACK蛋白的單一表位可以通過(guò)下調(diào)TLR4表達(dá),調(diào)節(jié)DCs亞群分化及成熟來(lái)調(diào)節(jié)Th細(xì)胞亞群平衡及炎癥因子釋放,從而產(chǎn)生抑制CAIA小鼠關(guān)節(jié)炎癥的作用。此研究在國(guó)內(nèi)外首次將原蟲(chóng)的單一抗原表位作為生物治療應(yīng)用于RA,展示微生物來(lái)源的單一抗原表位在RA等自身免疫性疾病中的治療潛能。

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