由于免疫細胞代謝狀態(tài)對細胞功能的獨特調(diào)控作用，代謝免疫正成為風(fēng)濕領(lǐng)域的研究熱點。在美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）年會特地安排一場為期兩天的代謝免疫專題討論，主要關(guān)注類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）細胞代謝紊亂的最新研究進展，探討生物能量與代謝平衡的機理及其在病理狀態(tài)下的改變，提供一個認識疾病的新視角和指導(dǎo)治療的新理念。

　　RA糖代謝

　　合成與分解代謝的“開關(guān)”活性氧簇（ROS）：Cornelia M.教授等研究發(fā)現(xiàn)，RA患者T細胞糖代謝的磷酸戊糖途徑增強，合成代謝增強，以致過度的生物合成、細胞增殖和促炎因子分泌。這種異常代謝狀態(tài)是由于細胞的氧化還原平衡向還原態(tài)偏移所致，具體表現(xiàn)為還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）增加、谷胱甘肽增加、ROS減少等。體外使用葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）抑制劑，可糾正T細胞ROS水平，減少γ-干擾素（IFN-γ）等炎癥因子產(chǎn)生。在小鼠模型中，體內(nèi)使用γ-谷氨酰半胱氨酸（γ-GCS）抑制劑，能重建T細胞代謝，抑制滑膜炎癥。

　　RA谷氨酰胺代謝

　　發(fā)病機制的重要環(huán)節(jié)：Soshi教授等研究發(fā)現(xiàn)，RA小鼠的纖維母細胞樣滑膜細胞（RA-FLS）的谷氨酰胺酶1（GLS1）表達增加，谷氨酰胺代謝上調(diào)。使用GLS1抑制劑或減少谷氨酰胺供給，可以通過影響RA-FLS的細胞周期進程，來抑制其異常增殖，最終反映為小鼠關(guān)節(jié)炎評分的下降。

　　SLE糖代謝

　　CD4+T細胞代謝：Morel教授等基于多種自發(fā)SLE小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，SLE活化CD4+T細胞的比例和數(shù)量增加，糖酵解和氧化代謝增強。在體外，使用葡萄糖氧化抑制劑二甲雙胍和/或2-脫氧-D-葡萄糖（2DG）可降低CD4+T細胞IFN-γ產(chǎn)生；在體內(nèi)，聯(lián)合使用二甲雙胍和2DG，可觀察到CD4+T細胞代謝正?；?，以及血清生物標(biāo)志物和腎臟病理表型的改善。SLE患者外周血CD4+T細胞也存在上述代謝異常，且上述代謝異常與患者疾病活動狀態(tài)密切相關(guān)。

　　SLE脂代謝

　　脂質(zhì)依賴的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：Elizabeth教授等研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者單核細胞的肝X受體α（LXRα）及其靶基因mRNA表達下調(diào)，引起細胞內(nèi)脂質(zhì)積聚。SLE患者B細胞脂筏表達增加、CD1d表達減少，導(dǎo)致B細胞與經(jīng)典自然殺傷T細胞（iNKT）相互作用紊亂。此外，SLE患者CD4+T細胞膜的神經(jīng)鞘苷脂（GSL）和固醇合成增加，導(dǎo)致T細胞受體（TCR）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常活躍。

　　SLE代謝免疫治療

　　二甲雙胍治療SLE臨床試驗：本研究團隊前期設(shè)計并完成一項為期1年的隨機、開放對照proof-of-concept臨床研究，共納入113例輕中度SLE患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上、使用或不使用二甲雙胍進行加載治療，結(jié)果顯示二甲雙胍加載治療能夠使疾病活動風(fēng)險下降51%，有助于減少激素用量和減輕患者體重。在體外試驗中發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠減少佛波酯誘導(dǎo)下正常外周血中性粒細胞外網(wǎng)（NETs）/線粒體DNA（mtDNA）產(chǎn)生、并抑制NETs/mtDNA介導(dǎo)的漿細胞樣樹突細胞（pDC）I型干擾素（IFN-α）釋放。本科葉霜教授也因此受邀在本次年會以“Metformin Treatment in SLE”為題做40分鐘主題報告。

　　代謝免疫是一個新的交叉學(xué)科，進一步深化對代謝免疫調(diào)控機制的認識，有助于開拓代謝免疫調(diào)控治療復(fù)雜性自身免疫病的新領(lǐng)域。