骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)是人類最常見的骨骼疾病，它的特點(diǎn)是低骨量，骨組織和骨微結(jié)構(gòu)的破壞，骨強(qiáng)度的受損，以及骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。慢性肝臟疾病引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)成為一個(gè)事實(shí)，稱其為肝性骨病(Hepatic osteodystrophy,HO)。它確切的發(fā)病率未知，但不同的研究表明，它可能會(huì)影響20％～50％的患者。有報(bào)告顯示HO的患病率從13%～60%不等，在慢性肝炎肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)病率約20％，在病毒性肝硬化發(fā)病率約55％。本文根據(jù)國(guó)內(nèi)外基礎(chǔ)和臨床研究的各種文獻(xiàn)，把近年來有關(guān)HO與OP相關(guān)性的發(fā)病機(jī)制和治療研究進(jìn)展加以闡述。

　　肝性骨病的中醫(yī)學(xué)病因病機(jī)

　　中醫(yī)學(xué)中無(wú)“肝性骨病”病名，本病屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)中“骨痿”“骨痹”“腰痛”等病癥的范疇。《素問六節(jié)藏象論篇》曰“肝者，罷極之本，魂之居也，其華在爪，其充在筋，以生血?dú)?hellip;…。”肝的血液充盈，才能養(yǎng)筋，筋得所養(yǎng)，才能運(yùn)動(dòng)靈活有力。肝虛則氣血虧虛、筋骨失養(yǎng)，不榮則痛，發(fā)為骨質(zhì)疏松癥?！端貑?經(jīng)脈別論篇》說“食氣入胃,散精于肝,淫氣于筋”?！端貑?上古天真論篇》又提到“肝氣衰則筋不能動(dòng)”，“丈夫……七八,肝氣衰,筋不能動(dòng)”。若肝失疏泄，則會(huì)影響人體氣血津液的生成和運(yùn)行,從而影響筋骨的營(yíng)養(yǎng)。同時(shí)肝與腎關(guān)系極為密切，中醫(yī)理論認(rèn)為腎屬癸水,主藏精肝屬乙木,主藏血,而精血同源互化,水木母子相關(guān),故中醫(yī)有“肝腎同源”“乙癸同源”“精血同源”之稱,腎精與肝血相互資生和轉(zhuǎn)化,盛則同盛,衰則同衰,以至有腎精虧虛的患者大多有肝血不足的臨床表現(xiàn)。同時(shí)肝陰源于腎陰,肝用不足或過度均可影響腎藏精的功能,以致骨無(wú)所充,髓無(wú)所養(yǎng),骨枯髓空，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。老年人腎虛多伴有肝虛,肝腎陰虛則會(huì)出現(xiàn)腰脊酸痛、脛膝酸軟、神疲乏力、齒搖發(fā)脫等骨質(zhì)疏松常見的伴隨癥狀。所以肝是骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的重要病機(jī)。

　　肝性骨病致病因素及機(jī)制

　　其確切的發(fā)病機(jī)制目前仍未完全清楚,主要認(rèn)為HO致病介體包括遺傳因素，胰島素樣生長(zhǎng)因子-I，以及各種細(xì)胞因子，并且肝臟疾病中降低維生素D和使用糖皮質(zhì)激素有助于惡化骨骼健康。

　　1、遺傳因素

　　某些遺傳多態(tài)性已經(jīng)表明，其在慢性膽汁淤積性肝病引起的骨質(zhì)疏松發(fā)展中發(fā)揮重要作用。這些多態(tài)性基因些包括維生素D受體基因，1型膠原α1基因和胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）基因。

　　2、鈣和維生素D的代謝異常

　　維生素D在皮膚內(nèi)通過太陽(yáng)光輔助產(chǎn)生，維生素D3和維生素D2也可從食物中獲得。維生素D在肝組織中需要25位羥基化，這一過程被肝臟疾病所影響。維生素D缺乏與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)相關(guān)，繼而導(dǎo)致骨代謝和骨量丟失加速。各種研究已表明個(gè)體血清25-羥基維生素D低水平受慢性肝臟疾病的影響，這種低水平會(huì)繼續(xù)隨著肝硬化的發(fā)展降低。慢性肝病觸發(fā)維生素D缺乏癥的主要因素包括有限暴露于紫外線輻射和營(yíng)養(yǎng)缺乏癥。另外，腸道吸收不良、肝腸循環(huán)的改變和黃疸患者皮膚合成維生素D下降，都會(huì)導(dǎo)致維生素D缺乏。然而,已經(jīng)證明慢性膽汁淤積患者骨量減少和降低維生素D水平之間沒有顯著相關(guān)性。還有研究發(fā)現(xiàn)在非洲裔HIV-HCV雙重感染人群中維生素D缺乏普遍存在，但與BMD或肝臟疾病的嚴(yán)重程度無(wú)聯(lián)系。在該人群中增加維生素D攝入量，并不會(huì)提高BMD或改善肝臟功能。

　　3、NF-κB配體和骨保護(hù)素受體激活劑

　　NF-κB配體/骨保護(hù)素受體激活劑（RANKL/OPG）系統(tǒng)通過調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的活性而調(diào)節(jié)骨代謝，在一定程度上，OPG可抑制RANKL活性而激活它的配體。各種研究表明，與對(duì)照組相比慢性肝病患者血清中OPG/RANKL比值高，表明在激活破骨細(xì)胞活性時(shí)有配體消耗，而過量的OPG作為補(bǔ)償機(jī)制，試圖阻止骨量丟失。其他參與慢性肝臟疾病發(fā)病機(jī)制的細(xì)胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α也可以激活這個(gè)系統(tǒng), 這些細(xì)胞因子可以增加破骨細(xì)胞形成和增加破骨細(xì)胞的活性, 阻止成骨細(xì)胞形成。

　　4、性腺機(jī)能減退

　　正常的性激素水平是骨骼所必需的。盡管雌激素和睪酮激素對(duì)骨架構(gòu)有不同影響，但可以確定，性腺機(jī)能減退或絕經(jīng)都可以增加破骨細(xì)胞活性，加速骨量丟失。慢性肝病相關(guān)的性腺機(jī)能減退已被提出作為BMD丟失的一個(gè)因素。在絕經(jīng)后婦女肝硬化患者中已中觀察到雌二醇、促黃體激素和促卵泡激素、睪丸激素和性激素結(jié)合球蛋白水平降低。

　　5、其他因素影響

　　維生素K缺乏癥與破骨細(xì)胞分化抑制相關(guān)（通常維生素K2抑制RANKL信號(hào)表達(dá)），維生素K缺乏則骨細(xì)胞合成骨鈣素、骨基質(zhì)蛋白減少。通過這種方式，維生素K缺乏會(huì)導(dǎo)致骨丟失而發(fā)生骨質(zhì)疏松。維生素K缺乏也容易導(dǎo)致PBC患者骨質(zhì)疏松，補(bǔ)充它可以防止骨量丟失。IGF-1參與成骨細(xì)胞分化和增殖。大鼠膽管結(jié)扎研究中觀察到血清IGF-1水平低，這提示膽汁淤積嚴(yán)重影響其活性。因此，IGF-1在肝硬化和膽汁淤積性肝病中的缺乏可能抑制成骨細(xì)胞功能進(jìn)而導(dǎo)致骨量減少。此外糖皮質(zhì)激素治療自身免疫性肝病和慢性膽汁淤積性肝病時(shí)，能加速骨量的損失，但由于肝病本身對(duì)骨的影響，其作用機(jī)制不明。

　　肝臟疾病與骨質(zhì)疏松

　　1、病毒性肝炎

　　病毒性肝炎發(fā)病過程占主導(dǎo)地位的是炎癥反應(yīng)，能增加細(xì)胞因子的釋放（如TNF-α、IL-1、IL-6）、增加核因子κB受體活化因子配基（RANKL），它能刺激破骨細(xì)胞的骨吸收。21%骨質(zhì)疏松癥患者可歸因于增加的破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收。Kawai等觀察到肝硬化患者維生素D-25不足和部分性腺功能減退，提示骨吸收增加可能反映的其他問題，睪酮和雌激素的缺乏增加破骨細(xì)胞的壽命而降低成骨細(xì)胞的壽命，從而導(dǎo)致漸進(jìn)性骨吸收，但沒有足夠的骨重建。此外，El-Husseini等將腎移植患者根據(jù)丙型肝炎病毒感染分為兩組，慢性丙型肝炎患者和正常組發(fā)病率沒有明顯差異。最后，在一組肝移植受者中，慢性乙型或丙型肝炎與NASH（胰島素抵抗）患者相比，具有較低的骨密度值。無(wú)論骨密度怎樣變化，但骨折的風(fēng)險(xiǎn)還是增加。

　　2、原發(fā)性膽汁性肝硬化

　　原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）是一種慢性自身免疫性肝臟疾病，其中炎癥過程發(fā)生在肝內(nèi)膽管。其發(fā)病率估計(jì)為5：100000人/年，而患病率為50～250每百萬(wàn)。原發(fā)性膽汁性肝硬化是常在家庭成員中發(fā)病，其通常與HLA-DR3，HLA-DR8和HLA-DR52a抗原存在相關(guān)聯(lián)。Gua?abens等測(cè)試中觀察到PBC患者中骨質(zhì)疏松發(fā)病率更高，但Newton等沒有觀察到這種關(guān)系。盡管存在矛盾，以及方法的局限性，研究的數(shù)據(jù)表明，PBC患者顯示異常骨密度結(jié)果往往和一般人群相比。雖然這種疾病的嚴(yán)重程度似乎沒有顯著的影響，但骨折的發(fā)生率在PBS患者中達(dá)到10%～20%。Kawazoe等發(fā)現(xiàn)在大鼠膽管阻塞BDL模型中，通過血清γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）可以刺激成骨細(xì)胞/骨髓基質(zhì)細(xì)胞的骨吸收因子分泌，此外，GGT抑制礦化結(jié)節(jié)形成、成骨細(xì)胞堿性磷酸酶和骨唾液酸蛋白的表達(dá)，通過GGT抗體升高GTT水平可能成為一種新的慢性肝病患者肝性骨營(yíng)養(yǎng)不良的治療劑。

　　3、鐵超負(fù)荷

　　血色病是鐵積累導(dǎo)致肝衰竭的結(jié)果。在動(dòng)物體內(nèi)載鐵的研究表明，鐵過載導(dǎo)致骨形成減少?；颊哐?a target="_blank" href="http://m.zjzhongke.cn/zxpd/847959.html" name="InnerLinkKeyWord">色素沉著癥的研究中，25％患有骨質(zhì)疏松癥和41％有骨量減少。骨密度較低的患者有較高的鐵負(fù)荷和較低的骨形成標(biāo)志物。這證實(shí)了骨組織形態(tài)計(jì)量學(xué)研究，即在具有較高的組織鐵負(fù)荷患者骨形成減少。

　　4、Wilson病

　　在肝臟內(nèi)銅的積累被稱為Wilson病。該病是一種遺傳性疾病，往往具有發(fā)病低齡化。肝的銅積累對(duì)骨骼健康不利，這種不利造成的骨質(zhì)疏松在成人中占41％，而在兒童中占68％。在這方面，最嚴(yán)重的是兒童經(jīng)螯合治療1年后骨質(zhì)疏松改善不明顯。在成人中用青霉胺治療Wilson病幾乎不影響礦物質(zhì)代謝，但青霉胺會(huì)導(dǎo)致高鈣尿癥和高磷酸鹽尿，建議這些患者嚴(yán)格隨訪礦物質(zhì)代謝和適當(dāng)?shù)母鼡Q藥物，以便后續(xù)恢復(fù)骨骼健康。

　　5、肝移植

　　肝移植效果可以在兩部分。首先，肝移植術(shù)后，骨丟失繼續(xù)，移植后3個(gè)月后達(dá)到最大水平。在許多研究中，肝移植術(shù)后骨折的發(fā)生率是20%～40%。第二個(gè)問題是，與移植本身有關(guān)，特別是所用的藥物相關(guān)聯(lián)。肝移植術(shù)后，骨量丟失和骨折的危險(xiǎn)因素是激素和免疫抑制劑的使用、維生素D缺乏癥和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、性腺功能減退。糖皮質(zhì)激素抑制成骨細(xì)胞的分化和活性，以抑制骨的合成，增加骨吸收，減少破骨細(xì)胞凋亡，并經(jīng)常導(dǎo)致股骨頭缺血性壞死，這特別是小兒患者嚴(yán)重的并發(fā)癥。免疫抑制劑與鈣調(diào)素抑制劑治療，如FK506（他克莫司）和環(huán)孢素A和G，誘導(dǎo)骨吸收升高翻轉(zhuǎn)，使骨量和骨密度降低。維生素D不足是慢性肝病的一種常見的情況，肝移植術(shù)后是骨質(zhì)疏松癥的誘發(fā)因素。

　　6、酒精性肝病

　　酒精導(dǎo)致骨重建的不平衡，骨形成減少。酒精對(duì)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性有直接和間接影響。間接影響主要與營(yíng)養(yǎng)障礙有關(guān)，從而導(dǎo)致體重減輕、脂肪減少和體重下降、激素改變，從而改變骨細(xì)胞的活性。最近的研究表明，酒精對(duì)骨量的影響，可能是由于通過氧化應(yīng)激的刺激抑制Wnt/DKK1信號(hào)通路。也有研究報(bào)道使酒精可以刺激破骨細(xì)胞的分化及活化通過增加RANKL介導(dǎo)的信號(hào)并降低OPG的衰減效果，從而增加骨吸收。

　　7、非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）

　　肝臟中甘油三酯過度蓄積，就可以分泌促炎/抗炎細(xì)胞因子的失衡干擾其他器官的正常功能。最近的有研究中報(bào)告BMD的顯著下降與非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）患者骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。Xia等發(fā)現(xiàn)中國(guó)中老年男性中，肝臟脂肪含量與血清ALT水平呈負(fù)相關(guān)。其機(jī)制可能與成骨細(xì)胞活性降低，肝毒性的生物標(biāo)志物ALT升高，提示NAFLD患者中發(fā)生骨質(zhì)疏松可能有高風(fēng)險(xiǎn)。Hae等分別在249例NAFLD患者和610例沒有NAFLD對(duì)比研究發(fā)現(xiàn),非酒精性脂肪肝與髖部骨密度及血清鈣骨濃度相關(guān)。將非酒精性脂肪性肝病與骨密度及骨鈣素水平聯(lián)系起來的機(jī)制，是未來的該疾病進(jìn)行評(píng)估重要參考。

　　小  結(jié)

　　綜上所述，肝臟疾病與OP有一定的相關(guān)性。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)各種肝臟疾病與骨質(zhì)疏松相關(guān)的發(fā)病機(jī)制研究已有初步研究。隨著研究進(jìn)展，兩者關(guān)系更加明確。但還需要進(jìn)一步研究，因?yàn)槟壳坝嘘P(guān)肝臟疾病患者骨質(zhì)疏松的相關(guān)研究還較少, 且主要為橫斷面小樣本研究，缺乏慢性肝臟疾病和骨質(zhì)疏松癥的大樣本干預(yù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。由于遺傳因素有所差異, 不同種族以及肝病發(fā)展不同階段合并骨質(zhì)疏松的情況可能不盡相同，因此還需要我們從不同角度研究，為進(jìn)一步預(yù)防和治療肝性骨病提供了新的思路和方法。