隨著人口老齡化，骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率逐年上升，骨質(zhì)疏松性骨折嚴(yán)重危害中老年人的健康，應(yīng)該引起全世界醫(yī)學(xué)界的重視。目前關(guān)于骨質(zhì)疏松癥的診斷與治療已日趨標(biāo)準(zhǔn)化，在我國(guó)發(fā)布的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南（2011年）》中明確指出骨質(zhì)疏松癥患者臨床治療中應(yīng)該在鈣劑和維生素D基礎(chǔ)上加用抑制骨吸收藥物，才能達(dá)到增加骨量和預(yù)防骨折的效果。目前在臨床上廣泛應(yīng)用唑來(lái)膦酸注射液治療骨質(zhì)疏松癥，其療效確切、起效迅速、使用方便、患者依從性較好，但是其常見(jiàn)且發(fā)生率較高的不良反應(yīng)也是不容忽視的，相關(guān)報(bào)道如發(fā)熱、周身疼痛、流感樣癥狀等，個(gè)別患者反應(yīng)強(qiáng)烈以至于再次應(yīng)用時(shí)出現(xiàn)恐懼感甚至中斷治療。筆者在臨床應(yīng)用此藥過(guò)程中意外地發(fā)現(xiàn)既往應(yīng)用過(guò)其他雙膦酸鹽(如阿侖膦酸鈉或伊班膦酸鈉)的骨質(zhì)疏松患者再應(yīng)用唑來(lái)膦酸注射液會(huì)大大減少不良反應(yīng)的發(fā)生，筆者將在應(yīng)用唑來(lái)膦酸注射液之前應(yīng)用其他雙膦酸鹽治療的方法稱(chēng)作雙膦酸鹽預(yù)治療。本醫(yī)療小組觀察不同雙膦酸鹽預(yù)治療組首次應(yīng)用唑來(lái)膦酸注射液的不良反應(yīng)情況，并與直接接受唑來(lái)膦酸注射液治療組的不良反應(yīng)作比較。

　　一、對(duì)象和方法

　　1、研究對(duì)象

　　選取2013年11月至2015年11月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院骨質(zhì)疏松診療基地首次確診(門(mén)診和病房)的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者200例，其中男性50例，女性150例，年齡在65～82歲，平均年齡(72.28±4.60)歲。所有患者均采用雙能X線(xiàn)骨密度測(cè)量?jī)x測(cè)定腰椎1～4及左髖部骨密度[5]，診斷符合1994年WHO關(guān)于骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：受試者骨密度低于本地區(qū)同性別峰值骨量平均值的2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(T≤-2.5SD)。所有患者均采集晨起空腹靜脈血測(cè)定相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，常規(guī)檢查心電圖等，符合要求者入組實(shí)驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝病、腎病、胃十二指腸潰瘍、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、糖尿病、軟骨癥、多發(fā)性骨髓瘤等可能與繼發(fā)性疾病相關(guān)的疾病史；②服用皮質(zhì)類(lèi)固醇、性激素等可能影響骨代謝的藥物；③婦女惡性腫瘤史；④?chē)?yán)重心血管疾病史。所有入組患者肌酐清除率均大于35 ml/min，均為首次應(yīng)用雙膦酸鹽，全部患者均簽署知情同意書(shū)。

　　2、研究方法

　　所有入組患者每日給予鈣爾奇D 0.6 g(惠氏制藥有限公司)和阿法迪三1.0 μg(昆明貝克諾頓制藥有限公司)口服，在此基礎(chǔ)上隨機(jī)分為3組，A組為口服阿侖膦酸鈉70 mg(默沙東公司)，每周一次(嚴(yán)格遵照說(shuō)明書(shū))，共3個(gè)月，3月后給予唑來(lái)膦酸注射液5 mg(北京諾華制藥有限公司)治療；B組為靜脈滴注伊班膦酸鈉2 mg(河北醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程中心)，3個(gè)月后靜脈滴注唑來(lái)膦酸注射液5 mg；C組為直接靜脈滴注唑來(lái)膦酸注射液5 mg。應(yīng)用唑來(lái)膦酸注意事項(xiàng)：滴注時(shí)間不得少于15 min，滴速一般不超過(guò)40滴/min，靜脈注射時(shí)不可與任何藥物相混合或與其他藥物同時(shí)靜脈給藥，給藥前患者適當(dāng)補(bǔ)水。觀察3組患者應(yīng)用唑來(lái)膦酸的不良反應(yīng)。

　　3、不良反應(yīng)觀察

　　靜點(diǎn)唑來(lái)膦酸注射液后連續(xù)3 d記錄有無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，如發(fā)熱、乏力、惡心、嘔吐、頭痛、骨痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、眼部感染、低鈣血癥、急性腎損傷、快速房顫等，并對(duì)出現(xiàn)時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、緩解情況等進(jìn)行詳細(xì)記錄。

　　4、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

　　采用SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)，將各組數(shù)據(jù)采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　二、結(jié)  果

　　將入組的200例患者隨機(jī)分為3組，每組間年齡、病程、血鈣、磷、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、腰椎及髖部骨密度值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。研究結(jié)果顯示本試驗(yàn)中靜點(diǎn)唑來(lái)膦酸注射液后有32%(64例)的患者出現(xiàn)程度不一的不良反應(yīng)，主要以發(fā)熱、肌肉酸痛、骨痛等癥狀為主，A組出現(xiàn)不良反應(yīng)5例，B組出現(xiàn)不良反應(yīng)7例，C組出現(xiàn)不良反應(yīng)52例，其中C組需要藥物處理的30例，3組均未出現(xiàn)腹瀉、皮疹、心律失常及肝腎功能損害，將3組之間數(shù)據(jù)用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，結(jié)果顯示應(yīng)用雙膦酸鹽預(yù)治療組(口服阿侖膦酸鈉70 mg或靜點(diǎn)伊班膦酸鈉2 mg)3個(gè)月后再應(yīng)用唑來(lái)膦酸注射液的不良反應(yīng)分別比直接應(yīng)用唑來(lái)膦酸注射液治療組明顯減少，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而兩個(gè)雙膦酸鹽預(yù)治療組，即A組和B組之間的不良反應(yīng)無(wú)明顯差異，兩組之間數(shù)據(jù)不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了在臨床上骨質(zhì)疏松的治療中，雙膦酸鹽預(yù)治療可以減少首次應(yīng)用唑來(lái)膦酸注射液治療不良反應(yīng)的發(fā)生，包括不良反應(yīng)發(fā)生幾率的減少和不良反應(yīng)程度的減輕。

　　三、討  論

　　骨質(zhì)疏松癥是一種全身性骨代謝障礙性疾病，主要發(fā)生于中、老年人群，尤其是絕經(jīng)后婦女，隨著社會(huì)人口的老齡化，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)逐年上升。骨質(zhì)疏松癥不僅影響個(gè)體健康，也會(huì)為患者家庭以及社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此目前骨質(zhì)疏松癥已成為專(zhuān)家學(xué)者們致力研究的重點(diǎn)項(xiàng)目。

　　在骨質(zhì)疏松癥臨床治療中雙膦酸鹽有其確切的療效并得到了廣泛應(yīng)用，研究表明雙膦酸鹽藥物[6]通過(guò)作用于破骨細(xì)胞而發(fā)揮其抗骨質(zhì)疏松作用，雙膦酸鹽被破骨細(xì)胞吸收，使其細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)遭到破壞，失去皺褶，囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程發(fā)生改變，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，從而抑制骨吸收和骨轉(zhuǎn)換，達(dá)到增加骨量的作用。研究顯示所有含氮結(jié)構(gòu)雙膦酸鹽（阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、依班膦酸鹽、唑來(lái)膦酸鹽）的作用機(jī)制都是一樣的[7]，即通過(guò)干擾破骨細(xì)胞的甲羥戊酸代謝途徑，阻斷基焦磷酸(isopentenyl diphosphate，IPP)向法尼基焦磷酸(farnesyl pyrophophate，F(xiàn)PP)轉(zhuǎn)換，從而達(dá)到治療骨質(zhì)疏松癥的目的。在這個(gè)過(guò)程中，香葉IPP在體內(nèi)蓄積，間接激活γδT 細(xì)胞，激活的γδT 細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子-a(TNF-α)，干擾素γ(IFN-γ)和白細(xì)胞介素6(IL-6)，從而引發(fā)急性一過(guò)性用藥反應(yīng)，也稱(chēng)急性時(shí)相反應(yīng)(acute phase response，APR)。APR是指患者接受藥物治療后3 d內(nèi)發(fā)生的任何不良反應(yīng)。雖然幾乎所有的含氮結(jié)構(gòu)的雙膦酸鹽都會(huì)產(chǎn)生急性時(shí)相反應(yīng)，但產(chǎn)生這種反應(yīng)的細(xì)胞因子和急性時(shí)相反應(yīng)蛋白的種類(lèi)，以及對(duì)于淋巴細(xì)胞的影響和炎癥反應(yīng)的本質(zhì)都存在著一些差異。

　　臨床中，大部分患者在接受含氮的雙膦酸鹽的治療時(shí)會(huì)產(chǎn)生急性時(shí)相反應(yīng)，主要發(fā)生在首次應(yīng)用之后，很少發(fā)生于后續(xù)的給藥過(guò)程及口服的給藥方式。這種急性時(shí)相反應(yīng)對(duì)不同的含氮的雙膦酸鹽呈劑量依賴(lài)性，并且與它們抗骨吸收的活性有關(guān)，因此并不是所有的含氮的雙膦酸鹽都會(huì)引起相同程度的急性時(shí)相反應(yīng)，而且第2次應(yīng)用雙膦酸鹽的患者，即使加大用藥劑量也能減少發(fā)生上述急性時(shí)相反應(yīng)，這可能與第2次用藥的患者對(duì)急性時(shí)相反應(yīng)不敏感有關(guān)，也可能與雙膦酸鹽在骨組織中長(zhǎng)期保留有關(guān)。Reid等[8]的實(shí)驗(yàn)也表明患者再次應(yīng)用雙膦酸鹽APR的發(fā)生率顯著下降，認(rèn)為可能經(jīng)歷過(guò)慢性疼痛的患者對(duì)于來(lái)自于身體外炎癥變化的感覺(jué)更加耐受，其中具體機(jī)制需進(jìn)一步探討。以上就成為本次實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的理論依據(jù)，本實(shí)驗(yàn)所得到的結(jié)果也同樣進(jìn)一步驗(yàn)證了這一理論，即在大劑量含氮、不良反應(yīng)發(fā)生幾率高的雙膦酸鹽治療前給予小劑量、不良反應(yīng)發(fā)生幾率低的雙膦酸鹽預(yù)治療可以減少患者不良反應(yīng)的發(fā)生。

　　口服雙膦酸鹽因胃腸道反應(yīng)、不能漏服以及必須空腹服用，且至少需直立30 min等繁瑣的服藥方法直接影響了患者的依從性。依班膦酸鹽需要一年靜滴4次，增加患者的靜脈用藥負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致患者依從性差而影響療效。唑來(lái)膦酸是第三代雙膦酸鹽，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分，為患者提供全年的骨骼保護(hù)，每年1次靜點(diǎn)，患者依從性好，可以持續(xù)降低各部位骨折風(fēng)險(xiǎn)。相對(duì)于其他雙膦酸鹽頻繁的用藥頻率及相對(duì)復(fù)雜的給藥形式，唑來(lái)膦酸注射液由于用藥間隔時(shí)間長(zhǎng)和沒(méi)有上消化道副作用等更易于被患者接受。但唑來(lái)膦酸注射液由于單次靜脈滴注劑量為5 mg，使IPP蓄積較多，從而ARP的發(fā)生率較其他雙膦酸鹽略高，在臨床應(yīng)用過(guò)程中首次應(yīng)用唑來(lái)膦酸注射液最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為發(fā)熱、肌痛、流感樣癥狀、頭痛、關(guān)節(jié)痛等，多數(shù)情況下以上不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間通常小于72 h，個(gè)別患者可能會(huì)持續(xù)7～10 d。雖然該不良反應(yīng)是一過(guò)性的，但有時(shí)對(duì)老年人可能造成嚴(yán)重的后果，尤其老年人一身多病的特點(diǎn)，應(yīng)盡量避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。因此首次應(yīng)用唑來(lái)膦酸注射液的不良反應(yīng)越來(lái)越引起醫(yī)護(hù)人員的重視。

　　目前已有多種研究報(bào)道降低雙膦酸鹽尤其是唑來(lái)膦酸注射液不良反應(yīng)的方法，少數(shù)醫(yī)師應(yīng)用地塞米松預(yù)防[9]，大多數(shù)給予布洛芬[10]或撲熱息痛降低一過(guò)性用藥癥狀。在臨床工作中筆者同樣也采取了一些措施來(lái)提高雙膦酸鹽用藥的安全性和減少不良反應(yīng)的發(fā)生，例如：嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)掌握用藥適應(yīng)癥及用藥注意事項(xiàng)如使用前確定患者肌酐清除率≥35ml/min；用藥前給予患者補(bǔ)充鈣劑和維生素D并確定血鈣水平正常，本研究顯示唑來(lái)膦酸注射治療前充分補(bǔ)充鈣劑和維生素D可避免血鈣濃度過(guò)低，有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率，與Catalano 等[11]的研究結(jié)果一致；用藥前告知患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并告知其持續(xù)時(shí)間及預(yù)防和治療措施；用藥過(guò)程中給予患者適當(dāng)水化治療；用藥后密切觀察患者不良反應(yīng)情況，并給予及時(shí)處理等。

　　本醫(yī)療團(tuán)隊(duì)采用雙膦酸鹽預(yù)治療方法減少患者首次應(yīng)用唑來(lái)膦酸不良反應(yīng)的發(fā)生，增加了老年患者用藥的依從性，減少患者再次用藥的恐懼心理，達(dá)到安全合理有效用藥的目的，從而更好地提升老年患者的生活質(zhì)量。雙膦酸鹽的問(wèn)世使骨代謝疾病的治療有了新的進(jìn)展，多年來(lái)對(duì)構(gòu)效關(guān)系、作用機(jī)制以及相關(guān)不良反應(yīng)的研究使我們對(duì)雙膦酸鹽的獨(dú)特性能有了更好的了解，雖然雙膦酸鹽的臨床療效是確切的，但是臨床中不能盲目應(yīng)用，應(yīng)準(zhǔn)確掌握好適應(yīng)癥并充分做好用藥前準(zhǔn)備對(duì)預(yù)防不良反應(yīng)是必要的。雙膦酸鹽類(lèi)藥物開(kāi)始作為簡(jiǎn)單的化學(xué)品用于非生物的用途，到目前至少有10余種雙膦酸鹽在各個(gè)國(guó)家不同的臨床應(yīng)用中注冊(cè)，相信未來(lái)更多、更有效、副作用更小的雙膦酸鹽類(lèi)藥物將被研發(fā)用于臨床各種骨疾病的治療，雙膦酸鹽也將會(huì)用于其他更廣闊的領(lǐng)域。