OA是最常見的慢性關節(jié)疾病之一，我國的患者 數量逾千萬。然而，令人遺憾的是國內大多數OA患 者未能得到及時正確的治療，致使病情遷延，最終致殘。研究表明，本病并非單純的退行性關節(jié)病變，而 與慢性損傷、免疫及遺傳等因素相關。氨基葡萄糖 等改變病情骨關節(jié)藥物(DMOADs)研究的結論各 異，甚至相悖。近年來，各種OA治療的專家共識或 指南觀點也不盡一致，致使臨床對此類藥物的應用 無據可依。本文對已發(fā)表的氨基葡萄糖治療OA主要 研究的設計及結果進行了分析，并結合最近在A脅 JRhettm Dis刊登的2篇臨床研究以及Nat Rev Rhettm推薦的一項大樣本長期觀察進行討論，旨 在明晰氨基葡萄糖治療OA的實驗及臨床依據。

　　1 DMOADs治療OA的臨床研究結果各異。根源 在設計

　　2001年Reginster等在Lancet報道了硫酸氨基葡萄糖治療膝OA隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床 研究，隨訪時間長達3年，共入選212例患者，結果 顯示硫酸氨基葡萄糖治療OA有明顯療效，且減緩 了關節(jié)破壞的進展。2002年PavelkO等同樣進行了 一項隨機、雙盲及安慰劑對照的3年研究，應用硫酸 氨基葡萄糖治療202例輕、中度膝OA得出類似結 果，發(fā)現(xiàn)氨基葡萄糖組可改善Lequesne指數、西安 大略和麥克馬斯大學骨關節(jié)指數(WOMAC)疼痛、功 能及晨僵，并明顯減緩了OA患者關節(jié)間隙狹窄的 進展。這2項研究為氨基葡萄糖的應用提供了最初 有力證據，并被列入多個OA治療專家共識。在此后 的十幾年中，陸續(xù)有設計嚴謹的多項雙盲研究均證 明硫酸氨基葡萄耱治療OA有效．側，從而促進了 在臨床上該類藥物的應用。最近的2項隨機雙盲多 中心研究，則發(fā)現(xiàn)氨基葡萄糖與硫酸軟骨素聯(lián)合治 療OA有效。悉尼大學牽頭的硫酸氨基葡萄糖長期 評估研究(LEGS)12]顯示，605例OA患者應用氨基葡 萄糖聯(lián)合硫酸軟骨素治療2年后患者關節(jié)間隙狹窄的進展延緩。MOVES研究發(fā)現(xiàn)氨基葡萄糖聯(lián)合硫 酸軟骨素緩解疼痛效應與塞來昔布相當。最近Nat Rev Rheum推薦了Raynauld等的一項長達6年的 觀察研究，入選429例膝OA患者，其中246例服用 氨基葡萄糖及硫酸軟骨素1。6年，采用MRI評估膝 關節(jié)軟骨容積丟失，發(fā)現(xiàn)氨基葡萄糖聯(lián)合硫酸軟骨 素治療2年以上者軟骨丟失較未服藥組顯著減少， 提示二者聯(lián)合有明顯的軟骨保護作用。

　　值得一提的是，另有幾項隨機對照臨床試驗的 結論莫衷一是，或者完全陰性。仔細分析發(fā)現(xiàn)其結論 的不一致多與樣本小、療程短及病例選擇偏倚等有關。例如，2000年Rindone等[91的一項隨機、雙盲 平行研究，用硫酸氨基葡萄糖0．5 g，每日3次治療， 僅98例膝OA，療程只有2個月，且入組對象嚴重程 度不一，包括了部分重癥晚期患者。2004年 McAlindon等I·ol研究了硫酸氨基葡萄糖0．5 g每日3 次，治療205例重度膝OA，隨訪僅3個月。這些研究 的樣本量和療程的局限性，可能難以得到肯定的結 論。而2006年Clegg等?1對1 583例膝OA患者進 行了研究，膝關節(jié)x線分級均為K—L 2～3級，隨訪 24周。在中重度疼痛患者亞組，氨基葡萄糖組 WOMAC疼痛評分有優(yōu)于安慰劑組的趨勢，表明 DMOADs對OA有一定緩解作用，且氨基葡萄糖聯(lián) 合硫酸軟骨素組疼痛改善率與塞來昔布類似。2014 年Kwoh爭一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，采用 鹽酸氨基葡萄糖治療輕、中度膝OA，隨訪6個月，在 3T—MRI上2組關節(jié)軟骨變化差異無統(tǒng)計學意義，可 惜的是隨訪時間短，未能發(fā)現(xiàn)關節(jié)結構的變化。

　　2 OA治療專家共識重在依據

　　OA治療專家共識或指南對于氨基葡萄糖應用 的建議并不一致。2003年EULAR、2010國際OA研 究學會(OARSI)及國內OA治療指南均推薦氨基葡萄糖可作為改善OA癥狀的DMOADs藥物使用。 而2014年歐洲骨質疏松和OA臨床及經濟學會 (ESCEO)推薦處方級氨基葡萄糖可作為有癥狀OA 初始藥物治療的基礎治療。2012年ACR不推薦使用氨基葡萄糖舊，原因是氨基葡萄糖在北美如美國、 加拿大不作為藥品，而以膳食補充劑供應市場，故缺 乏藥品質量水平的氨基葡萄糖及相應高質量的臨床 研究證據。2014年更新的OARSI指南將氨基葡萄糖 列為療效“不確定”㈣，盡管系統(tǒng)回顧顯示氨基葡萄糖 緩解疼痛有效，且低風險。但最終推薦意見級別為不 確定，其原因主要是部分專家了解的多為非處方藥 物級的氨基葡萄糖，循證研究少；其次醫(yī)師在實際工 作中應用氨基葡萄糖觀察到的療效與嚴格設計的臨 床研究有差距。但專家也指出“不確定”并非不同意 處方級氨基葡萄糖。因此，臨床上需要醫(yī)師與患者充 分溝通，根據患者病情決定是否使用氨基葡萄糖。

　　3 研究結論不一的緣由

　　如前所述，各臨床研究氨基葡萄糖對OA療效 結果不一致的主要原因與臨床試驗方案的設計，如 病例選擇、樣本量及療程長短等有關。除此之外，有 大量研究對此類藥物的劑型、藥代動力學、體外作用 等進行了探討。例如，2014年Eriksen等對臨床研 究結果不一致性進行了系統(tǒng)性分析，認為影響療效 判定的主要因素之一是不同研究使用的氨基葡萄糖 并不完全一致。研究藥物質量不一，其藥代動力學及 生物利用度可能不同?？诜被咸烟呛笏幬锓鍧?度波動在0．492～3．36 mg／L[20J。因此，過低濃度可能與 陰性結果相關。普通硫酸氨基葡萄糖吸濕性強，不穩(wěn) 定，多以氯化鈉或鉀復鹽形式存在，而非處方級硫酸 氨基葡萄糖為普通硫酸氨基葡萄糖。加拿大的一項 研究檢測了14個非處方藥物物(OTC)硫酸氨基葡 萄糖產品中硫酸氨基葡萄糖的含量，相差59％～ 138％[：n。處方級的硫酸氨基葡萄糖為結晶態(tài)，該劑型 更穩(wěn)定，生物利用度高。Meulvzer等1221對氨基葡萄糖 的藥代學研究發(fā)現(xiàn)，結晶態(tài)硫酸氨基葡萄糖和鹽酸 氨基葡萄糖的生物利用度分別為9．4％和6．1％。但 是，也有研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸氨基葡萄糖和結晶態(tài)硫酸氨 基葡萄糖生物利用度差異無統(tǒng)計學意義[201。孰是孰 非，以及二者長療程臨床療效的異同還需要更嚴謹 的長療程臨床研究的驗證。

　　4 氨基葡萄糖的治療機制有待深入研究

　　有大量研究證明氨基葡萄糖可通過抑制多種促 炎介質，如前列腺素E：、一氧化氮和MMPs等而發(fā) 揮抗炎作用[231。同時，有研究證明氨基葡萄糖可使 人軟骨細胞中IL一1B基因表達減低，并呈劑量依賴性。Wen等[251報道了硫酸氨基葡萄糖能減緩大鼠 實驗性OA進展，并可調節(jié)軟骨細胞代謝。體外及動物實驗研究采用氨基葡萄糖的劑量一般是100。 1 000 mg·kg-，·d～，其產生關節(jié)保護的活性濃度為 50。5 000 IxmoI／L，而人體藥代動力學研究顯示每天 1．5 g氨基葡萄糖最大峰濃度為3。12 izmol／Lt2回。然 而，亦有研究顯示氨基葡萄糖濃度在1斗mol／L時仍 有抗炎、抗軟骨分解代謝的作用嘲。因此氨基葡萄糖 的治療作用機制需更深入的研究。

　　綜上所述，基于迄今為止的大樣本、長療程的隨 機雙盲研究，氨基葡萄糖可用于OA患者，有緩解臨 床癥狀和一定程度的改善病情作用。但是，臨床應用 需根據醫(yī)患雙方的認可。該類藥物的劑型、有效劑量 及其在軟骨保護中的作用機制尚需進一步研究。