骨質(zhì)疏松是一種進行性的骨代謝疾病，好發(fā)于中老年人特別是絕經(jīng)后婦女。其特征為骨強度下降，骨脆性及骨折風險增加。以至于輕微的創(chuàng)傷即可以導(dǎo)致骨折，對于患者及其家人造成嚴重的生理、心理、經(jīng)濟和社會負擔。如何防治骨質(zhì)疏松，對于正在面臨人口老齡化的中國、日本等國家正逐步成為的重要的公共衛(wèi)生問題。

　　鎂是人體內(nèi)含量第二的二價陽離子，成人體內(nèi)鎂含量約1.1mol，其中50%～70%存在于骨骼中，約30%的骨骼鎂是可交換鎂。它是體內(nèi)300多種酶的輔酶，在機體的能量代謝、核酸和蛋白質(zhì)合成及炎癥免疫反應(yīng)過程等中起著重要的作用。同時，鎂也直接影響骨細胞功能及羥基磷灰石結(jié)晶的生長，在骨組織穩(wěn)態(tài)維持上發(fā)揮重要功能。鎂元素廣泛存在于食物中（尤其豆類、蔬菜、堅果等），故嚴重的鎂缺乏現(xiàn)象很少出現(xiàn)于健康人群。但許多因素如酗酒、胃腸道疾病，使用利尿劑及接受化療等，仍可以通過增加腎臟排泄等途徑促進鎂的丟失，據(jù)估計全世界有2.5%～15%的人口患有不同程度的低鎂血癥。在發(fā)達國家如美國，據(jù)統(tǒng)計約一半人口的鎂攝入量低于估計平均需求量(EAR)。

　　除鈣和vitamin D之外，越來越多的營養(yǎng)元素如鎂在預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松中的作用正逐步受到重視。鎂攝入不足及低鎂血癥可導(dǎo)致一系列相關(guān)疾病，包括偏頭痛、II型糖尿病、代謝綜合癥、高血壓、動脈粥樣硬化、心源性猝死甚至結(jié)腸癌。近年來一系列實驗發(fā)現(xiàn)不同程度鎂缺乏動物伴有不同程度的骨量下降、骨小梁變細和骨脆性增加的現(xiàn)象，其特點是成骨細胞與破骨細胞的數(shù)目與活性發(fā)生異常，一系列炎性因子的釋放增加，內(nèi)分泌水平及其作用機制的改變。一些小型流行病學(xué)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，食物中鎂攝入與人骨密度也具有相關(guān)性。故有人提出鎂不足可能是骨質(zhì)疏松的危險因素之一。

　　骨質(zhì)疏松患者體內(nèi)鎂的狀態(tài)

　　目前，評估骨質(zhì)疏松癥患者體內(nèi)鎂含量狀態(tài)的研究很少，一部分研究結(jié)果顯示:骨質(zhì)疏松癥患者的血清及紅細胞中鎂濃度下降，對鎂負荷試驗呈現(xiàn)高滯留率，提示骨質(zhì)疏松癥患者體內(nèi)鎂缺乏的狀態(tài)。但并非所有結(jié)果都一致，也有研究發(fā)現(xiàn)血清鎂含量正常甚至升高。結(jié)果的差異可能與檢測方法及研究對象狀態(tài)（性別、年齡、是否絕經(jīng)等）的差異相關(guān)，除此之外鎂負荷試驗對于骨質(zhì)疏松患者體內(nèi)鎂含量狀態(tài)評估的準確性仍有待進一步探討。

　　缺鎂導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的機制

　　在生物體生命過程中，骨骼持續(xù)地處于動態(tài)重構(gòu)，破骨細胞持續(xù)性地分解舊骨質(zhì)（骨質(zhì)吸收）而成骨細胞不斷產(chǎn)生新骨質(zhì)予以補充（骨質(zhì)生成），保證了骨骼解剖與功能的完整性。成骨細胞分泌骨基質(zhì)成分包括Ⅰ型膠原及各種糖蛋白等，并且提供調(diào)控破骨細胞分化的因子，如噬細胞集落刺激因子(M-CSF)和核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB配體受體激動因子(RANKL)，在骨形成與骨吸收過程中均起到關(guān)鍵作用。骨質(zhì)更新的平衡依賴于成骨細胞的增殖，分化，遷徙，分泌和凋亡過程。其中任何過程被擾亂，使以上平衡被打破，都有可能導(dǎo)致骨量下降、骨脆性及骨折風險的增加，暨造成骨質(zhì)疏松。

　　缺鎂對細胞的影響

　　鎂在細胞增殖、分化、遷徙與發(fā)揮功能方面起著重要的作用。鎂缺乏可以造成DNA，RNA及蛋白質(zhì)的合成障礙，從而影響細胞增殖。鎂可以促進培養(yǎng)基中成骨細胞的有絲分裂，而缺鎂（＜0.8mmol/L）則抑制細胞生長、遷徙和分化等過程。最新實驗表明低鎂可以通過上調(diào)誘生型一氧化氮合酶（iNOS）表達來抑制SaOS-2類成骨細胞系增殖，故細胞鎂濃度平衡是成骨細胞正常生長及發(fā)揮功能的保證，鎂缺乏可能是骨質(zhì)疏松等疾病的危險因素之一。

　　缺鎂導(dǎo)致炎癥因子釋放

　　鎂缺乏導(dǎo)致的炎癥因子的激活與多種疾病相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)破骨細胞的數(shù)目及其覆蓋、侵蝕表面積在鎂缺乏鼠會出現(xiàn)上升，提示破骨細胞性骨吸收是缺鎂鼠骨量丟失的重要原因之一。目前其機制尚未研究透徹，可能與鎂缺乏導(dǎo)致骨骼中炎性細胞因子增加，增強破骨細胞的數(shù)目及其骨吸收功能增強有關(guān)。骨骼中包含含有神經(jīng)肽的神經(jīng)纖維如P物質(zhì)（SP）等，鎂離子可以抑制N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDAR)激活，細胞外鎂缺乏可以降低激活NMDAR的氨基酸濃度閾值，增加一系列神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而誘導(dǎo)T細胞釋放細胞因子如：TNF-α、IL-1β、IL-6等。這些細胞因子，無論是系統(tǒng)釋放或是在骨骼微環(huán)境中生成，均會激活人與實驗動物體內(nèi)破骨細胞的募集，增強骨質(zhì)的吸收。Rude等通過免疫組化技術(shù)，發(fā)現(xiàn)鎂缺乏嚙齒動物TNFα增高。隨后他們通過對比低鎂飲食35天的TNFα受體敲除(TNF-r-KO)小鼠與野生型小鼠的各項骨轉(zhuǎn)化指標發(fā)現(xiàn)：野生型鎂缺乏小鼠的骨轉(zhuǎn)化強于TNF-r-KO小鼠。

　　缺鎂對內(nèi)分泌及1,25二羥維生素D3的影響

　　鎂缺乏患者多伴有PTH分泌量異常，另外，缺鎂患者尿羥脯氨酸、磷酸鹽、cAMP及血鈣水平下降的現(xiàn)象提示終末器官（骨骼與腎臟）對PTH的作用存在抵抗。PTH分泌異常的原因尚未研究透徹，可能與包括Gα蛋白亞基激活在內(nèi)的細胞信號系統(tǒng)紊亂有關(guān)。

　　缺鎂也可以抑制1,25-(OH)2D3的合成和作用。大部分鎂缺乏伴低鈣血癥病人的血清1,25(OH)2D3含量低于正常，其原因可能有以下兩點：1、PTH是1,25-(OH)2D3生成主要刺激因素之一，其分泌受擾和靶器官抵抗會影響1,25-(OH)2D3生成。2、鎂缺乏直接影響1,25-(OH)2D3的生成（體外實驗證實腎臟1α-羥化酶活性依賴鎂離子）。同時，缺鎂可以使機體對維生素D及其一系列代謝產(chǎn)物產(chǎn)生抵抗，其確切機制目前尚未研究透徹。由于PTH和1,25-(OH)2D3這兩種物質(zhì)均具有營養(yǎng)成骨細胞的作用，其分泌異常或終末靶器官的抵抗都有可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。另外，鎂缺乏造成的血清1,25(OH)2D3濃度下降可以導(dǎo)致部分腸道吸收鈣減少，而缺鈣恰是骨質(zhì)疏松的主要危險因素之一。補充鎂可以改變以上這些生化指標異常。

　　缺鎂對骨骼晶體形成及礦化的影響

　　骨骼礦物晶體的構(gòu)型決定了其機械強度，當晶體過大時將無法承擔正常負荷。鎂與組織礦化過程密切相關(guān)，尤其是在骨骼和牙齒組織中。近年來體外研究發(fā)現(xiàn)低鎂和高鎂均會影響細胞分化及外基質(zhì)的礦化過。鎂可以與羥基磷灰石結(jié)合，抑制羥基磷灰石的形成與生長，同時也影響骨骼晶粒大小、晶格常數(shù)及礦化產(chǎn)物構(gòu)型。喂養(yǎng)過量鎂小鼠的骨骼中羥基磷灰石晶粒體積小于對照組，而鎂缺乏小鼠的骨骼晶粒體積增大，結(jié)構(gòu)更加對稱。在人體試驗中，利用紅外分光光度法發(fā)現(xiàn)，患有骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后婦女的擁有體積更大，更“完美”骨骼結(jié)晶。另一項實驗發(fā)現(xiàn)，老年骨質(zhì)疏松患者的骨骼鎂含量及結(jié)晶系數(shù)下降，而接受激素替代治療后骨骼鎂含量和結(jié)晶系數(shù)反而上升，以上均提示骨鎂與結(jié)晶度指數(shù)存在著負相關(guān)。

　　補鎂對骨質(zhì)疏松的效應(yīng)

　　鎂在許多生理過程中起重要作用，鎂能激活成骨細胞增殖，促進骨礦化，以及增強靶組織（骨、肌肉）對PTH和1,25(OH)2D3的敏感性。根據(jù)美國RDA標準，成年男性和女性的鎂元素推薦攝入量分別為420mg/d和320mg/d。補充鎂對于骨質(zhì)疏松患者的預(yù)防及治療的效應(yīng)尚未進行廣泛的研究。靜脈補充鎂可以使血清PTH濃度、骨代謝指標與1,25-(OH)2D3上升，提示鎂可以促進PTH的分泌和發(fā)揮作用。補鎂對于骨量的影響主要在于骨密度的增加。通過檢測一系列骨轉(zhuǎn)化相關(guān)生化指標，研究發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)(30天)口服枸櫞酸鎂（1830mg/d）可以降低患骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后婦女的骨轉(zhuǎn)化率。在一個回顧性研究中，給骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后婦女每日補充200mg鎂，14～22個月后與實驗組比對照組患者腰椎骨密度增加1.6%，但無統(tǒng)計學(xué)意義。在一個為期兩年，以絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女為對象的的前瞻性對照實驗中，實驗組前6個月根據(jù)耐受力口服氫氧化鎂250~750mg，從第6至第24個月，每日補充氫氧化鎂250mg，第一年末實驗組橈骨遠端骨密度平均增加2.8%（P<0.02），第二年無明顯變化。谷物蛋白敏感性腸病（GSE）病人接受補鎂治療，每日口服約575mg鎂化合物，為期2年療程末檢測發(fā)現(xiàn)股骨近端與腰椎骨密度較前顯著提高。此外，研究還發(fā)現(xiàn)長期最適度以下量補鎂對骨組織有益，而長期過量補鎂反而損害骨組織。補鈣有時會導(dǎo)致便秘，若同時補充鎂則有助于維持腸道功能的穩(wěn)定，增進鈣及其他營養(yǎng)物質(zhì)的吸收。

　　但也有不同的觀點，早些年一些實驗并未發(fā)現(xiàn)補鎂對骨質(zhì)疏松具有治療效果，體外實驗中增加細胞外鎂離子濃度（0.8～5mmol/L）并不能增強成骨細胞的增殖，甚至抑制其分化及細胞外基質(zhì)礦化過程。另外一項來自WHI的研究報道高鎂攝入反而會增加腕部骨折風險。故補鎂對于骨質(zhì)疏松癥的治療效應(yīng)尚需具有更大樣本量、更長時期的雙盲對照實驗來證實。將補鎂作為骨質(zhì)疏松癥的治療方法，目前仍需進一步研究。值得注意的是，面對骨質(zhì)疏松這一多因素疾病，應(yīng)采用綜合防治的方法，而非單純通過口服藥物補充鈣、鎂等元素，同時合理的膳食、適當?shù)捏w育鍛煉、良好的生活習(xí)慣也尤為重要。

　　結(jié)   語

　　一直以來，對骨質(zhì)疏松發(fā)病機制的研究多集中在鈣元素上，但缺鈣不是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的唯一原因。鎂與鈣相似，且體內(nèi)大部分鎂存在于骨組織中，在骨骼代謝如細胞增殖分化、炎癥因子釋放、內(nèi)分泌改變、骨骼晶體形成及礦化的過程中同樣發(fā)揮著重要作用。因此，鎂在骨質(zhì)疏松癥發(fā)生發(fā)展過程和防治方面的作用及機制氶待進一步深入探索。