原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（OP）是以骨量減少，骨組織顯微結(jié)構(gòu)退化為特征，以致骨的脆性增高及骨折的危險性增加的一種全身性骨病。其中絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（PMOP）又稱Ⅰ型骨質(zhì)疏松癥，主要表現(xiàn)為身材變矮或駝背、腰背疼痛、易發(fā)生骨折（常見脊椎骨折及腕部骨折）等。近年來，骨質(zhì)疏松的老齡化和分子遺傳背景導致愈合的延緩和損害再生，而PMOP的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，具有高發(fā)病率、高致殘率、高病死率、醫(yī)療費用消耗高及低生活質(zhì)量“四高一低”的特點，該病的防治研究引起了醫(yī)學界的普遍關(guān)注。本文將通過瘀血及血管生成在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中的機理闡述，通過活血化瘀中藥以血管生成為靶點尋找三七總皂苷防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的新途徑。

　　1“從瘀論治”絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松

　　中醫(yī)無“骨質(zhì)疏松癥”這一病名，但歷代中醫(yī)文獻對骨病的記載中，骨痿的描述與現(xiàn)代醫(yī)學之骨質(zhì)疏松癥的病因病機及臨床癥狀最為相似。對于骨痿的治療，傳統(tǒng)中醫(yī)學大多從“虛”論治，尤以“腎主骨”理論而從補腎治療者最為多見，常常忽視活血化瘀藥物的應(yīng)用，或?qū)⒒钛鲋兴幾鳛榕浜蠎?yīng)用。而“瘀血”病理產(chǎn)物與致病因素的雙重身份在骨質(zhì)疏松的研究中越來越受到關(guān)注?！毒霸廊珪吩疲?ldquo;凡人之氣血猶如源泉也，盛則流暢，少則壅滯，故氣血滯，虛則無有不滯者。”絕經(jīng)后婦女，元氣虛衰，無力鼓動血脈，血液運行遲緩，脈絡(luò)瘀滯不通，同時，脈道中氣血虛少，必然導致血瘀；血液瘀滯，經(jīng)脈不暢，水谷精微得不到布散，不僅臟腑因濡養(yǎng)不足而衰弱，骨髓也因此不得充潤，骨骼失養(yǎng)，因而發(fā)為“骨痿”。

　　研究證實，瘀血是骨質(zhì)疏松性骨痛的重要機制之一，而微血管的改變則是瘀血證的病理基礎(chǔ)。有學者通過對60例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者進行“血瘀”臨床表現(xiàn)綜合評分，并從微循環(huán)及血液流變學等角度觀察，初步證實絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥存在“血瘀”的客觀性變化。

　　2活血化瘀促進血管生成

　　血管生成是一個多步驟的動態(tài)過程，牽涉到血管內(nèi)皮細胞、可溶性因子及細胞外基質(zhì)成分之間復(fù)雜的相互作用，它是從現(xiàn)有的血管結(jié)構(gòu)形成新的血管的生物過程，許多因素如血管內(nèi)皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子等都能夠刺激新血管的形成。

　　活血化瘀法是中醫(yī)治療中的一種重要方法，可與多種治法協(xié)同發(fā)揮作用，如補氣活血、溫經(jīng)活血、養(yǎng)陰活血等。研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀法對血管-基因調(diào)控因子的質(zhì)量和數(shù)量具有至關(guān)重要的作用，對血管生成具有雙向調(diào)節(jié)作用。在臨床上，采用益氣活血化瘀等方法刺激血管生成取得了較好的臨床療效。研究發(fā)現(xiàn)，某些活血中藥對血管結(jié)構(gòu)、血管的排列以及血管壁的完整性都具有保護作用，其機制可能是通過活血化瘀促進血液循環(huán)進而促進血管生成。有學者發(fā)現(xiàn)，血瘀的加重將導致組織缺氧，金屬硫蛋白（MT）是一種金屬結(jié)合蛋白，在缺氧條件下能夠保護血管內(nèi)皮細胞凋亡，從而在側(cè)支循環(huán)恢復(fù)和血管生成中具有重要作用，而活血化瘀藥物能夠減輕組織缺氧程度，間接的促進血管生成。

　　3血管生成與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松關(guān)系密切

　　生理性血管生成機制的紊亂參與某些疾病的發(fā)病過程，如血管過度增殖疾病如腫瘤、關(guān)節(jié)炎等，以及血管形成受損的疾病如動脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松癥等。在骨形成與骨修復(fù)過程中，局部血液供應(yīng)具有重要作用。研究表明，血管是骨形成過程中的重要因素，抑制血管生成將阻礙骨愈合，而且在骨形成和骨吸收過程中血管生成具有非常重要的作用。血管生成在生理性骨生長和骨重建，以及在病理性骨疾病如骨折修復(fù)、骨壞死、腫瘤的骨轉(zhuǎn)移等過程中起著重要的作用。骨再生過程中骨小梁表面的骨內(nèi)膜、皮質(zhì)骨內(nèi)的哈佛氏管以及維持軟骨-下骨界面的動態(tài)平衡都必須有血管生成的參與。因此，血管生成可以在一定程度上反映骨局部再生過程。

　　絕經(jīng)后雌激素水平的下降是骨質(zhì)疏松形成的一個重要原因。通過對卵巢切除組小鼠和對照組小鼠脛骨干骺端微血管μCT表現(xiàn)的研究發(fā)現(xiàn)，卵巢切除骨質(zhì)疏松小鼠骨微血管分布明顯少于對照組。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的發(fā)生可能與骨血供減少有關(guān)，骨微循環(huán)的改變可能引起局部骨代謝的改變。研究表明，微血管的減少可能是骨質(zhì)疏松癥的病因之一，且骨質(zhì)疏松癥與微血管新生之間存在內(nèi)在關(guān)聯(lián)。糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松癥是由于長期使用糖皮質(zhì)激素來治療自身免疫性疾病和炎癥性疾病造成的，這將破壞骨髓微循環(huán)進而導致骨質(zhì)疏松癥的加重。研究發(fā)現(xiàn)，可通過藥物刺激成骨骨髓血管生成、抑制脂肪細胞分化從而防止骨質(zhì)流失。

　　現(xiàn)代研究證實，活血化瘀相關(guān)的藥物能有效解除骨胳局部瘀滯，改善患者血液流變性與骨組織的血供狀態(tài)，促進骨骼的代謝，減輕臨床疼痛癥狀。藥理研究也已經(jīng)顯示，活血化瘀中藥不僅可以改善微循環(huán)和血液流變學，間接防治骨質(zhì)疏松，還有部分藥物都具有類雌激素作用，通過調(diào)節(jié)體內(nèi)激素水平及其受體表達來防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。活血化瘀通絡(luò)法為骨質(zhì)疏松的治療提供了新的思維途徑。

　　4三七總皂苷通過血管生成改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松新途徑初探

　　三七又名田七，為五加科人參屬植物，性溫、味甘、微苦，具有化瘀止血、消腫定痛的作用，是活血化瘀的代表藥物。三七總皂苷（PNS）是三七的主要有效成分，具有多種藥理活性，如抗氧化、抗炎、雌激素生物活性等，已被證明是一種抗骨質(zhì)疏松癥的有效藥物。臨床上廣泛用于骨折的愈合、軟組織的損傷以及骨關(guān)節(jié)的損傷等。有學者提出，PNS可能是一個用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥具有潛在價值的替代藥物。

　　骨形成是促進人體骨組織正常生長和維持其正常功能的重要因素，而成骨細胞是骨發(fā)生和骨形成的重要細胞，能夠合成和分泌組成骨基質(zhì)的重要元素，破骨細胞則是骨吸收的重要細胞，二者在維持機體骨代謝的平衡中發(fā)揮重要的作用。當骨組織代謝異常，成骨細胞調(diào)節(jié)的骨形成減少，破骨細胞調(diào)節(jié)的骨吸收增加導致骨質(zhì)疏松癥的形成。通過研究建立體外成骨細胞和破骨細胞共培養(yǎng)體系，使用PNS進行干預(yù)，觀察類胰島素一號增長因子（IGF-1）和白介素6（IL-6）的變化，結(jié)果表明，PNS能夠通過促進成骨細胞分泌IGF-1、抑制其分泌IL-6，從而促進成骨細胞增長，抑制破骨細胞增長，達到治療骨質(zhì)疏松的作用。PNS還能夠刺激大鼠骨髓基質(zhì)細胞（BMSCs）的增殖，以及通過上調(diào)成骨細胞標記基因的表達和下調(diào)脂肪細胞標記基因的表達促進成骨細胞的分化，并且呈劑量依賴性。在研究PNS對卵巢切除所致骨質(zhì)疏松癥作用的實驗中，發(fā)現(xiàn)PNS治療能夠增強骨密度和骨強度，并且防止骨小梁微體系結(jié)構(gòu)的惡化，未導致子宮內(nèi)膜增生。研究發(fā)現(xiàn)，PNS可以顯著降低骨質(zhì)疏松大鼠破骨細胞的活性，增加成骨效應(yīng)，從而顯著增加骨小梁密度及厚度。PNS還能夠促進BMSCs增殖，并誘導其向成骨細胞分化，促進成骨細胞形成。也有研究發(fā)現(xiàn)，BMSCs成骨誘導過程中，PNS促進其成骨分化及增殖，作用機制可能與P38MAPK信號通路活化相關(guān)。通過建立大鼠去卵巢骨質(zhì)疏松模型，研究PNS和續(xù)斷總皂苷對絕經(jīng)后大鼠骨質(zhì)疏松的治療作用，發(fā)現(xiàn)二者均可明顯提高大鼠的骨密度、抑制大鼠股骨和椎骨的骨生物力學的降低、促進骨形成，配伍效果更佳。通過研究PNS和淫羊藿苷組分配伍對體外培養(yǎng)的大鼠成骨細胞增殖的干預(yù)作用，發(fā)現(xiàn)二者配伍能夠顯著促進成骨細胞的增殖，誘導細胞外基質(zhì)鈣化，從而促進骨形成。

　　5總結(jié)與展望

　　從雌激素的使用至今，各種治療骨質(zhì)疏松的新型藥物的使用迅猛發(fā)展，但在藥物治療中仍然存在一系列問題，譬如雌孕激素替代療法的副作用、雌孕激素的配伍使用，以及骨形成促進劑與骨吸收抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用依然存在諸多爭議，而中藥存在多靶點、多途徑的治療優(yōu)勢，所以尋求療效更為合理的中藥對于骨質(zhì)疏松癥的防治迫在眉睫。血管生成是當今醫(yī)學領(lǐng)域研究的熱點，中醫(yī)藥在促進血管生成方面做了大量工作，但在方法上和深度上尚未充分闡明其對血管生成的作用及其機制。相信隨著科學的不斷發(fā)展和血管生成研究方法及理論的不斷完善，中藥促血管生成療法一定能為骨質(zhì)疏松癥的治療帶來更美好的前景。