維生素D系人體必需的脂溶性維生素，屬于類固醇衍生物范疇，其經(jīng)典作用是調(diào)節(jié)鈣、磷代謝、骨礦化和肌肉張力，對(duì)維持人體骨骼-肌肉單元健康起重要作用。近年來，國內(nèi)外多項(xiàng)研究均證實(shí)維生素D缺乏在全球普遍流行，且還與糖脂代謝、血管病變、感染、癌癥等骨骼外疾患關(guān)系密切。但是必須指出，目前補(bǔ)充維生素D 糾正骨外不良終點(diǎn)的證據(jù)并不充分，而對(duì)于真正能從治療中獲益的骨健康結(jié)局，如何評(píng)估維生素D儲(chǔ)備、篩查風(fēng)險(xiǎn)人群、治療策略與隨訪等方面尚存在諸多問題。下面就這幾個(gè)問題作一探討。

　　1、篩查人群

　　考慮到能從治療中獲益和檢測的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)，建議對(duì)下列三類人群篩查血25羥維生素D（25OHD）水平，其必要性依次遞減。1）代謝性骨病。包括骨軟化和骨質(zhì)疏松癥患者。骨軟化可表現(xiàn)為骨、關(guān)節(jié)疼痛，壓疼，肌肉疼、肌無力及蹣跚步態(tài)，已有高質(zhì)量的證據(jù)表明糾正維生素D缺乏對(duì)改善營養(yǎng)性骨軟化是必須的。另外對(duì)于骨質(zhì)疏松患者，擬用強(qiáng)效的抗骨吸收藥（唑來膦酸鈉、狄諾塞麥），為了避免發(fā)生低鈣血癥和降低長期的骨折風(fēng)險(xiǎn)，糾正維生素D缺乏是合理的。2）維生素D缺乏相關(guān)癥群。由于維生素D缺乏的癥狀并不特異，甚至是模糊的，確定25OHD濃度降低究竟是這些癥狀的原因或僅僅是一個(gè)標(biāo)志（營養(yǎng)不良或缺乏戶外活動(dòng)）是困難的，但是若懷疑癥狀系由骨軟化所致，或者伴有慢性全身疼痛，檢測血25OHD作為病例評(píng)估的一部分是恰當(dāng)?shù)摹?）無維生素D缺乏癥狀的高風(fēng)險(xiǎn)人群。包括：妊娠、哺乳的婦女；老年伴跌倒史或脆性骨折史；由于宗教或文化原因而全身遮蓋或缺乏戶外活動(dòng)；肥胖者；伴有肝衰竭、慢性腎臟疾病、腸吸收不良綜合征、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、肉芽腫疾病者；服用影響維生素D代謝藥物（抗癲癇藥、糖皮質(zhì)激素、抗真菌藥等）。

　　2、維生素D狀態(tài)的評(píng)估

　　維生素D代謝產(chǎn)物約40余種，大多數(shù)在血循環(huán)中半減期很短，臨床意義甚微。25OHD是血液循環(huán)中維生素D的主要形式，經(jīng)肝臟25羥化而成，主要受底物（維生素D）濃度調(diào)節(jié)，其血漿半減期達(dá)2~3周。而1，25-OHD為活性激素，其血漿半減期僅約4h，血漿濃度約為25OHD的1/1000．并且受血甲狀旁腺激素（PTH）、鈣和磷的精密調(diào)節(jié)。在某些嚴(yán)重維生素D缺乏時(shí)，血漿，1，25-OHD水平仍正常，甚至反而升高( 如維生素D缺乏的繼發(fā)性甲旁亢患者)。因此25OHD是反應(yīng)體內(nèi)維生素D營養(yǎng)和功能狀況的最佳指標(biāo)。

　　常見的25OHD測定方法有免疫學(xué)分析和高效液相色譜(HPLC)、液相色譜一質(zhì)譜法(LC-MS)。后者能分別檢出25OH D2和25OH D3含量，結(jié)果靈敏而準(zhǔn)確，被認(rèn)為是檢測25OHD的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因其操作繁瑣而限制了臨床廣泛應(yīng)用。免疫法可自動(dòng)化、高通量檢測，市場上有多家商業(yè)化的分析系統(tǒng) ，價(jià)格相對(duì)低廉，是臨床最為廣泛應(yīng)用的檢測方法，但應(yīng)注意部分免疫分析法不能識(shí)別所有的維生素 D2，尤其采用維生素D2治療時(shí)更為明顯 。

　　3、25OHD控制目標(biāo)

　　治療達(dá)標(biāo)是慢性疾病最廣泛采用的防控策略，但最適宜的血25OHD水平尚存爭議。一般認(rèn)為，可通過生化標(biāo)準(zhǔn)和臨床結(jié)局（骨折或跌倒）來確定25OHD最佳閾值。當(dāng)循環(huán)25OHD水平足夠低時(shí)，腎臟合成活性維生素D的含量減少，致腸鈣吸收減少，引起血鈣降低，從而導(dǎo)致繼發(fā)性PTH分泌增多，骨量丟失。所謂最佳25OHD含量的下限應(yīng)是最大程度的腸鈣吸收和最大程度的PTH 抑制。美國醫(yī)學(xué)院（IOM）系統(tǒng)地分析了當(dāng)前研究的臨床證據(jù)，認(rèn)為適宜的25OHD水平的下限為20ng/mL，但是美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)、美國國家骨質(zhì)疏松基金會(huì)、美國老年學(xué)會(huì)、國際骨質(zhì)疏松基金會(huì)卻認(rèn)為適宜的下限應(yīng)是30ng/mL。關(guān)于25OHD適宜的安全上限，IOM認(rèn)為目前的研究資料不足以形成推薦，但研究表明大劑量補(bǔ)充維生素D（500000 IU每年一次），引起持續(xù)增高的血25OHD含量（>40ng/mL）可伴有骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。考慮到目前檢測25OHD方法的精確性，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為把25OHD控制在30~40ng/mL 是可接受的。

　　4、治療方案

　　盡管不同地區(qū)和機(jī)構(gòu)維生素D的種類、劑型、單劑量有很大差異，但治療的目標(biāo)是一致的，即使用足夠劑量持續(xù)糾正維生素D缺乏；緩解因缺乏所致的臨床結(jié)局并達(dá)標(biāo)控制；避免副作用。下面就方案中的幾個(gè)關(guān)鍵分述如下：

　　4.1 補(bǔ)充維生素D2還是D3好?

　　采用動(dòng)物來源的維生素D3補(bǔ)充比植物來源的D2補(bǔ)充更有優(yōu)勢的觀點(diǎn)尚有爭議，但藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，維生素D2比D3清除更快；當(dāng)采用大劑量一次給藥（如每月一次）時(shí)，D2比D3有更低的生物利用度，更不易達(dá)標(biāo)?？紤]到國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院采用免疫方法檢測25OHD，并不能均衡的識(shí)別D3 和D2，推薦優(yōu)先選擇維生素D3。當(dāng)采用每日給藥時(shí)，D3和D2均是可行的，但要注意25OHD的測定方法。

　　4.2 口服還是肌注給藥？

　　盡管肌肉注射有100%的依從性，但是與口服途徑相比，肌注給藥起效更慢；生物利用度更低；個(gè)體內(nèi)變異更大，還有注射的不適，因此對(duì)大多數(shù)患者一線選擇應(yīng)是口服補(bǔ)充，僅當(dāng)伴有腸道吸收不良時(shí)，保留肌注給藥。

　　4.3 固定劑量或滴定劑量方案？

　　25OHD水平不僅受到飲食、陽光暴露等外在因素的影響，而且還與體成分和遺傳因素有關(guān)，同時(shí)上述因素亦會(huì)影響到維生素D補(bǔ)充劑的藥代學(xué)和藥效學(xué)，因此滴定策略可能比固定方案更好的糾正維生素D缺乏癥。但是滴定策略需要更多的監(jiān)測血25OHD水平；更多的醫(yī)生- 患者間交流和依從；更重要的是目前缺乏比較兩種方案有效性的頭對(duì)頭研究證據(jù)，因此多國指南均推薦采用更簡單的固定劑量策略。

　　4.4 低劑量每日給藥或高劑量間隙給藥？

　　低劑量每日給藥方案的證據(jù)主要來源于治療骨質(zhì)疏松癥的臨床試驗(yàn)。其普遍適用性因納入人群沒有更低的維生素D缺乏患者，和高的依從性并未能在社區(qū)研究中重現(xiàn)而受到質(zhì)疑。有少量研究頭對(duì)頭的比較了兩種方案的有效性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相同依從性的情況下，兩種方案對(duì)血25OHD水平效果是相當(dāng)?shù)?。晚近，有研究表明超大劑量?fù)荷給藥可增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。鑒于此，多個(gè)專業(yè)學(xué)會(huì)均推薦對(duì)于有癥狀者或需用強(qiáng)效抗骨吸收藥時(shí)，可采用負(fù)荷-維持策略，負(fù)荷量期可予以高劑量維生素D比如50000IU 每周一次）持續(xù)數(shù)周（6~8周），維持量期每日（維生素D 600~800IU）給藥或更長間歇給藥（比如50000IU 每月一次）。對(duì)于糾正維生素D缺乏并不急迫的患者，比如口服抗骨質(zhì)疏松藥者，可每日給藥。對(duì)于肥胖、腸道吸收不良者可能需要更大劑量給藥，建議在?？迫藛T指導(dǎo)下進(jìn)行。

　　4.5 不良反應(yīng)

　　僅當(dāng)血25OHD濃度>88ng/mL時(shí)，維生素D中毒可表現(xiàn)為特征性的高鈣尿癥、高鈣血癥等生化異常。2010年IOM定義的安全上限為維生素D補(bǔ)充不超過4000IU/天。但必須指出，許多患者，尤其老年人常服包含維生素D的維生素、礦物質(zhì)保健品，應(yīng)在處方額外的維生素D前，評(píng)估保健品中的攝入量。

　　4.6 普通維生素D和維生素D類似物如何選擇？

　　維生素D 對(duì)人體的有益作用均與25OHD 水平直接相關(guān)，其骨外作用更需要充足的25OHD 作為原料支持。目前市面上的維生素D 制劑有普通維生素D（D2 和D3）以及維生素D 類似物（阿法骨化醇和骨化三醇），并無25OHD 制劑出售。因此，提高血清25OHD 水平的最佳途徑是補(bǔ)充普通維生素D。

　　在維生素D類似物中，1-OH-D即阿法骨化醇，只需在肝臟完成25-羥化便能轉(zhuǎn)換為活性維生素D，適用于肝臟功能正常但腎臟功能不全、1-羥化功能受損的患者。1,25(OH)2D在循環(huán)中的濃度很低，即使25OHD 低至20ng/mL時(shí)身體也可合成足夠的1,25(OH)2D，因此一般不容易發(fā)生1,25(OH)2D缺乏。而骨化三醇為直接起效的活性產(chǎn)物，與受體的親和力極強(qiáng)，經(jīng)外源性過量補(bǔ)充后有發(fā)生高鈣血癥和高尿鈣的風(fēng)險(xiǎn)，所以目前有研究者僅推薦慢性腎?。?~5）期、透析或或GFR ≤30ml?min-1 ?(1.73 m2)-1的患者使用。然而，根據(jù)美國國家腎臟基金會(huì)指南，任何階段的腎病患者的血清25OHD必須維持到30ng/mL以上，因此這些患者可能還需要加用普通維生素D。

　　現(xiàn)有的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示活性維生素D比普通維生素D在減少非椎體骨折和跌倒方面的效果有優(yōu)勢，但由于缺少頭對(duì)頭的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其結(jié)論還有待進(jìn)一步證實(shí)。不過小劑量（0.25~1μg/天）的維生素D類似物可用于高齡、高跌倒風(fēng)險(xiǎn)伴或不伴有肝腎功能不全的患者，以快速改善癥狀和肌肉功能。但是在使用活性維生素D 的患者中應(yīng)該監(jiān)測血鈣，避免過量。長遠(yuǎn)來看還是需要補(bǔ)充普通維生素D，使25OHD達(dá)標(biāo)，以發(fā)揮其抗癌、調(diào)節(jié)免疫、改善代謝的功能。

　　5、監(jiān)測

　　健康個(gè)體補(bǔ)充維生素D 600~800IU/ 天）無需監(jiān)測25OHD水平。但對(duì)于維生素D缺乏者，應(yīng)在起始治療3~4月后復(fù)查血25OHD。

　　有效的治療維生素D缺乏癥，需補(bǔ)充的維生素D量取決于基線25OHD水平、個(gè)體維生素D吸收能力、肝臟將維生素D轉(zhuǎn)化為25OHD的能力以及未知的基因因素。對(duì)于依從性好的患者，若按前述負(fù)荷-維持方案補(bǔ)充，血25OHD濃度未上升或僅輕微上升，建議查組織谷氨酰胺酶抗體，以除外麩質(zhì)過敏癥。

　　使用維生素D類似物，特別是骨化三醇的患者，用藥最初三月需每月復(fù)查血鈣，如血鈣正常，可每3月復(fù)查一次，其后可減少復(fù)查頻率。