內(nèi)分泌代謝性疾病是由于激素的合成、分泌或生物活性異常導(dǎo)致的一類疾病。人體分泌的數(shù)百種激素中，很多激素對骨的生長、發(fā)育或代謝均有直接或間接的作用。因此，內(nèi)分泌代謝疾病常伴有骨骼發(fā)育或代謝的異常。內(nèi)分泌代謝疾病伴發(fā)（或繼發(fā)性）的骨質(zhì)疏松癥，其癥狀因原發(fā)疾病的病因不同而異。多數(shù)癥狀較為隱匿，常被原發(fā)病的表現(xiàn)所掩蓋。不少患者在進(jìn)行X片檢查時才發(fā)現(xiàn)已經(jīng)并發(fā)骨質(zhì)疏松癥。部分病人訴腰背酸痛、乏力、肢體抽搐或活動困難。病情嚴(yán)重者可以有明顯骨骼疼痛，輕微損傷即發(fā)生脊柱、肋骨、髖部或長骨的骨折。認(rèn)識和早期診斷內(nèi)分泌代謝疾病引起的繼發(fā)性或伴發(fā)性骨代謝異常，對骨質(zhì)疏松癥及骨折的防治有著重要的意義。本文將對臨床常見的內(nèi)分泌代謝疾病伴發(fā)的低骨量和骨質(zhì)疏松進(jìn)行介紹。

　　一、 甲狀腺疾病與骨質(zhì)疏松癥

　　能引起骨代謝異常，導(dǎo)致骨丟失繼而發(fā)生骨質(zhì)疏松的甲狀腺疾病，最常見的是甲狀腺毒癥。甲狀腺毒癥病因很多，以Graves病（Graves disease，GD）最常見，約占所有甲亢的85%。GD多見于成年女性，男性與女性比為1:4~ 1:6。臨床上以神經(jīng)、循環(huán)、消化系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)為特征，而甲亢性肌病、低骨量及骨質(zhì)疏松亦為甲亢常見的臨床表現(xiàn)。研究顯示Graves 病甲亢女性患者骨丟失明顯，骨密度可降低10%~30%，表現(xiàn)骨質(zhì)疏松；亞臨床甲亢患者（0.7% 內(nèi)源性亞臨床甲亢、25%激素替代治療過量亞臨床甲亢）亦存在骨丟失增加及骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險增加。

　　甲狀腺激素水平升高可使骨代謝轉(zhuǎn)化率增加，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活性均增強(qiáng)，但破骨細(xì)胞活性增加更明顯。研究顯示Graves病病人血清骨鈣素、總堿性磷酸酶和骨特異性堿性磷酸酶均明顯升高，尿脫氧吡啶酚明顯增加，且排出量與血清FT3、FT4和TT4呈正相關(guān)，TT4與尿鈣排除量正相關(guān)，提示甲亢患者骨轉(zhuǎn)換增強(qiáng)，并以骨吸收增加更明顯。甲亢時IGFBsP增加，抑制IGF-1的促合成作用亦可引起骨丟失。此外，甲亢時骨骼肌能量代謝紊亂、肌無力及肌肉萎縮，瘦組織下降，均可使骨量下降。總之，甲狀腺激素過多對骨代謝的影響主要增加骨轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致骨丟失增加。

　　治療：1）有效控制甲亢，保證正常甲狀腺功能狀態(tài)對骨密度的恢復(fù)尤為重要。隨著甲亢病情緩解，骨密度可增加，絕經(jīng)前婦女幾乎可恢復(fù)患病前水平，但絕經(jīng)后女性由于同時存在雌激素水平不足，甲亢治愈后骨密度亦不能完全恢復(fù)正常。2）補(bǔ)充鈣劑，由于甲亢患者處于負(fù)鈣平衡，適當(dāng)補(bǔ)充鈣是有益的，尤其對于維生素D水平低下及絕經(jīng)后女性更應(yīng)補(bǔ)鈣。3）絕經(jīng)后女性可酌情使用雙膦酸鹽或雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療骨質(zhì)疏松癥。

　　二、糖尿病與骨質(zhì)疏松癥

　　糖尿病(diabetes mellitus,DM) 目前已經(jīng)成為主要的內(nèi)分泌代謝疾病。糖尿病及其所致的代謝紊亂可通過不同的環(huán)節(jié)影響骨代謝的過程，導(dǎo)致骨量改變、骨質(zhì)疏松。

　　關(guān)于胰島素在正常骨轉(zhuǎn)換中的作用尚不清楚。胰島素和胰島素樣生長因子是一種促進(jìn)合成的激素。體外試驗發(fā)現(xiàn)，在膜內(nèi)成骨過程中，胰島素可通過成骨細(xì)胞刺激核苷酸的合成，使試驗動物的循環(huán)中胰島素樣生長因子水平恢復(fù)正常，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)氨基酸的蓄積，促進(jìn)膠原合成，增加骨骼鈣的沉積。這些研究說明，胰島素水平下降可導(dǎo)致骨基質(zhì)合成不足和骨鈣化不良；而胰島素抵抗的T2DM的高胰島素血癥刺激骨過度生長。

　　糖尿病患者骨量變化因分型不同而異，骨密度檢測結(jié)果1型糖尿?。═1DM）常降低，而2 型糖尿?。═2DM）多正?；蛟龈?。研究顯示T1DM和T2DM均存在骨形成和骨礦化功能的缺陷，同時均伴有骨吸收增加。兒童糖尿病患者前臂骨密度檢測結(jié)果較同年齡、同性別的正常人骨皮質(zhì)密度下降了8%，骨小梁密度下降14%。骨量下降在糖尿病診斷時或診斷后不久尤為明顯，且與血清內(nèi)源性胰島素水平相關(guān)，當(dāng)胰島素水平降低時，低骨量發(fā)生率升高，但T1DM患者代謝控制水平與低骨量程度之間的關(guān)系還沒

　　有得到證實。T2DM患者前臂BMD可表現(xiàn)下降、正?；蛟龈撸怪腕y部BMD正?；蛟黾?，下降者罕見?？赡芘cT1DM、T2DM的病因與發(fā)病機(jī)制各不相同，因此對骨量的影響亦各異。

　　T1DM和T2DM骨折風(fēng)險均增加。Meyer等研究了48000例挪威男女性（35~49歲，追蹤10年）糖尿病與骨折的關(guān)系。結(jié)果顯示糖尿病骨折的危險因素，其相對危險性（RR）分別為9.2（CI 3.4~24.9，女性）和9.4（CI 2.9~30.5，男性）；Nicodemus等研究32089例絕經(jīng)婦女11年中髖部骨折的影響因素。隨訪期間共發(fā)生490次髖部骨折（160/10萬人年），經(jīng)校正年齡、吸煙、雌激素治療及BMI等因素后，發(fā)現(xiàn)T1DM病人髖部骨折的危險較非糖尿病者高12.25倍，而T2DM病人則較非糖尿病病人高1.7倍。骨折發(fā)病率隨糖尿病病程延長而升高，隨訪期間T2DM 發(fā)生骨折的相對危險性為1.6（CI 1.14~2.25）。提示不論T1DM、T2DM均使絕經(jīng)婦女髖部骨折的風(fēng)險明顯增加。在同樣骨密度的前提下，T1DM和T2DM較非糖尿病患者更易發(fā)生骨折，究其原因可能與以下因素有關(guān)：1）糖基化終末產(chǎn)物沉積于骨基質(zhì)；2）糖代謝紊亂引起尿鈣排泄增多，導(dǎo)致輕度的甲狀旁腺激素分泌增多；3）糖代謝紊亂或飲食控制等原因引起維生素D不足或因為神功能障礙和IGF-1缺乏等導(dǎo)致骨量降低；4）微血管病變：5）慢性低度炎癥狀態(tài)。

　　一般主張T1DM病人、青春期前發(fā)病的T2DM病人均應(yīng)接受骨密度檢測，低骨量和骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)同WHO。骨代謝生化指標(biāo)主要表現(xiàn)T1DM骨形成指標(biāo)不同程度的降低，而骨吸收的指標(biāo)多數(shù)情況下正常，而T2DM則患者骨吸收增加較為明顯。檢測糖尿病病人骨代謝指標(biāo)，有助于糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的防治。

　　治療上嚴(yán)格控制血糖，防治并發(fā)癥是防治糖尿病性骨質(zhì)疏松的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)噻唑烷二酮類降糖藥物增加骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險，故已經(jīng)存在骨質(zhì)疏松的T2DM患者不宜使用噻唑烷二酮類藥物治療糖尿病。其次，在補(bǔ)充鈣劑及維生素D基礎(chǔ)上，結(jié)合病人骨代謝指標(biāo)情況，酌情選用抗骨質(zhì)疏松癥的藥物。

　　三、性腺疾病與骨質(zhì)疏松

　　個體骨骼的發(fā)育、成熟及峰值骨量形成與骨量的維持，均與性激素有密切的關(guān)系。任何原因?qū)е滦韵侔l(fā)育、分化和成熟障礙或性激素合成、分泌的減少，均可伴有骨發(fā)育、成熟和骨代謝異常。

　　雄激素減少是男性骨質(zhì)疏松發(fā)生的主要原因之一。雄激素具有獨立的刺激成骨細(xì)胞分化和增殖作用；此外，白介素-6（IL-6）是破骨細(xì)胞的激活因子，而雄激素可抑制IL-6的表達(dá)。雄激素還影響肌力而間接減少其對骨的機(jī)械負(fù)荷作用。雄激素水平降低的老年男性可能因骨骼肌強(qiáng)度降低和跌倒等導(dǎo)致骨折風(fēng)險增加。

　　雌激素不足或缺乏亦是女性低骨量及骨質(zhì)疏松癥的主要因素之一。雌激素不足可導(dǎo)致骨形成不足而骨吸收增加；此外，升高的FSH水平可通過Gi2a-偶聯(lián)的FSH受體直接刺激破骨細(xì)胞形成和骨吸收，促進(jìn)受體下游RANKL激酶磷酸化，抑制NF-kB與IkBa，最終均誘導(dǎo)骨吸收。FSH還可刺激骨髓巨噬細(xì)胞釋放TNF-a，導(dǎo)致骨丟失。

　　臨床上性腺功能減退常分為低促性腺激素性和高促性腺激素性性腺功能減退兩類。低促性腺激素性常由于垂體缺血性壞死、創(chuàng)傷、腫瘤、感染及浸潤性疾病等導(dǎo)致卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）減少，引起性激素合成、分泌的減少，多見于垂體前葉功能減退癥患者。此病以成年人（21~40歲）女性多見，常伴有生長激素（GH）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）缺乏。臨床上除了表現(xiàn)繼發(fā)性性腺功能減退、甲狀腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能退及GH激素缺乏癥狀外，低骨量和骨質(zhì)疏松亦較為常見。

　　高促性腺激素性性腺功能減退多見于增齡、自身免疫、手術(shù)、放化療、藥物、環(huán)境或代謝等因素?fù)p傷性腺，導(dǎo)致性激素合成、分泌的減少。在成人男性，以遲發(fā)性睪丸功能減退癥（Late onset hypogonadism in males, LOH）多見。LOH是一種與增齡相關(guān)的男性性腺功能減退。50歲后的男性出現(xiàn)睪丸功能減退，血睪酮水平下降，表現(xiàn)多個臟器或系統(tǒng)的功能減退，伴有低骨量或骨質(zhì)疏松癥。此外，一些老年男性前列腺增生、前列腺腫瘤患者長期接受抗雄激素治療，更加加重和加速骨質(zhì)疏松的發(fā)生。研究顯示在抗雄激素治療開始的數(shù)年內(nèi)，骨密度下降約3%~5%/年，明顯高于老年所致的骨密度下降，骨折風(fēng)險亦急劇增加。在成人女性，以卵巢早衰（premature ovarian failure, POF）常見，其臨床表現(xiàn)同更年期綜合征，伴有骨密度降低或骨質(zhì)疏松。

　　治療：積極治療原發(fā)病。對年輕的女性病人需補(bǔ)充適量的雌激素或雌、孕激素；男性性腺功能減退可行睪酮補(bǔ)充或替代治療。研究顯示，雌激素或雌、孕激素可降低椎體及非椎體骨折風(fēng)險；睪酮治療3年可增加腰椎骨密度10.2%、股骨頸骨密度2.7%。但目前的沒有資料顯示對骨折風(fēng)險的改善。

　　四、皮質(zhì)醇增多癥與骨質(zhì)疏松

　　皮質(zhì)醇增多癥（Cushing綜合征）是由于垂體ACTH 瘤、ACTH細(xì)胞增生、腎上腺皮質(zhì)腫瘤或異位ACTH 瘤導(dǎo)致腎上腺合成、分泌皮質(zhì)醇增多引起的慢性高皮質(zhì)醇血癥。可發(fā)生于任何年齡，多見于20~45歲，女性多于男性，男女比例1:3~1:8。臨床表現(xiàn)除典型體脂分布異常、高血壓、糖尿病外，骨質(zhì)疏松亦為其主要的臨床表現(xiàn)之一。

　　大量研究證實內(nèi)源性高皮質(zhì)血癥對骨骼有極為不良影響：1）對骨組織的直接作用：可抑制成骨細(xì)胞的增殖與活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)破骨細(xì)胞生成和RANKL 的表達(dá)，抑制OPG表達(dá)，提高破骨細(xì)胞的壽命與活性；2）對鈣代謝的作用：減少腸鈣的吸收，增加尿鈣的排泄；3）對垂體- 性腺及垂體- 腎上腺的影響：降低垂體促性腺激素水平，抑制雌二醇及睪酮合成與分泌，抑制雄烯二酮合成與分泌；4) 對鈣磷代謝調(diào)節(jié)激素的作用：增加甲狀旁腺激素合成與分泌，增加PTH和維生素D的敏感性。其結(jié)果最終導(dǎo)致患者骨吸收增加伴骨形成下降，骨丟失增加，出現(xiàn)低骨量或骨質(zhì)疏松。臨床上患者表現(xiàn)腰背疼痛、脊柱畸形、身材變矮及病理性骨折。骨折的好發(fā)部位為肋骨和胸腰椎。

　　積極手術(shù)或藥物去除病因，緩解高皮質(zhì)醇血癥是治療骨質(zhì)疏松癥關(guān)鍵。補(bǔ)充鈣劑及維生素D基礎(chǔ)上酌情選用雙膦酸鹽、特立帕肽、狄若塞麥，可能有效治療骨質(zhì)疏松癥。