我國已快速進(jìn)入老齡社會(huì)，而心血管疾病如高血壓、冠心病是老年人常見病和多發(fā)病，需長期服用的藥物包括鈣離子拮抗劑(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素Ⅱ受體(AT2) 阻斷藥、β-腎上腺能受體阻斷劑、阿司匹林、他汀類降脂藥、硝酸脂類、肝素、華法林及利尿劑等等，而這些長期應(yīng)用的藥物對(duì)骨代謝的影響也越來越多的被關(guān)注，本文針對(duì)老年人心血管疾病常用藥物與骨質(zhì)疏松的關(guān)系做一簡短概述，為臨床醫(yī)生安全用藥提供參考。

　　鈣拮抗劑

　　鈣拮抗劑(CCB) 能選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上電壓依賴性鈣通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，減少胞內(nèi)Ca2+濃度，從而影響心臟、腦血管及外周血管功能，是治療高血壓的一類重要藥物，尤其適合老年高血壓患者的降壓治療。由于CCB的藥理作用涉及鈣代謝，因而必然影響骨鈣代謝。在骨骼代謝中，成骨細(xì)胞受體內(nèi)激素和某些生長因子的調(diào)節(jié)，1,25(OH)2VitD3調(diào)節(jié)骨代謝作用的cAMP途徑是通過Ca2+介導(dǎo)的IGF-1、表皮生長因子、內(nèi)皮素-1等均可由于激活L型Ca2+通道而調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞增殖和分化功能，而這些因子的作用均可被L型Ca2+拮抗劑所拮抗。因此，CCB，特別是L-電壓依賴性CCB，可能對(duì)骨質(zhì)疏松是一種負(fù)面的影響，對(duì)長期應(yīng)用CCB的病人，醫(yī)生要引起高度注意。但Nishiva[1]等研究發(fā)現(xiàn)，CCB中有benidipine具有刺激成骨細(xì)胞的增殖和分化功能，其余則沒有。他又進(jìn)一步研究benidipine的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)MC3T3-E1上存在L型鈣通道alc亞組分，benidipine強(qiáng)烈抑制此通道，濃度卻比其他CCB少100倍，說明benidipine對(duì)成骨細(xì)胞的刺激作用與它和成骨細(xì)胞上Ca2+的親和力大有關(guān)，它強(qiáng)而直接對(duì)成骨細(xì)胞產(chǎn)生刺激作用。另一方面，破骨細(xì)胞上也被證實(shí)存在電壓依賴性Ca2+通道，可被Nicardipine強(qiáng)烈抑制，但verapamil和dihiazem只有輕微抑制作用，以上分析可見，CCB同時(shí)影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的功能，對(duì)骨代謝同時(shí)有正面和負(fù)面影響，它們對(duì)骨重建作用是復(fù)雜的，還與所用CCB的種類有關(guān)。2002年葡萄牙的一項(xiàng)中老年人臨床藥物治療與跌倒所引起嚴(yán)重骨折關(guān)系的調(diào)查結(jié)果顯示，在應(yīng)用CCB的病人中，骨折危險(xiǎn)性略增加。

　　血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI) 和血管緊張素Ⅱ受體(AT2) 阻斷劑

　　血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體(AT2)阻斷劑是作用于腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的抗高血壓藥，是老年人常用降壓藥物。它們通過阻斷血管緊張素Ⅱ的強(qiáng)烈縮血管作用，從而降低血壓。血壓升高可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，因而ACEI和AT2阻斷藥通過降低血壓，而起到抗骨質(zhì)疏松作用。此外，ACEI有促進(jìn)內(nèi)源性前列腺素（PG）合成的作用，PGE2是強(qiáng)大促骨合成劑[2]，PGI2對(duì)血管產(chǎn)生缺血保護(hù)作用，這些也是抗骨質(zhì)疏松的根據(jù)。但也有專家認(rèn)為ACEI要起到增加骨密度，防治骨質(zhì)疏松性骨折的作用可能需要大劑量。ACEI和AT2阻斷藥是否對(duì)預(yù)防骨質(zhì)疏松有益，目前還無大宗臨床試驗(yàn)的結(jié)果，值得探討。

　　β-腎上腺能受體阻斷劑

　　β-腎上腺能受體阻斷劑（β阻劑）是老年高血壓、冠心病、心率失常等常見病的基礎(chǔ)用藥，臨床應(yīng)用廣泛。近年來的研究證明，腎上腺素能神經(jīng)(交感神經(jīng))可調(diào)節(jié)骨代謝，當(dāng)交感神經(jīng)功能降低時(shí)，引起骨吸收降低和骨形成增加。骨和骨髓中存在無髓鞘的感覺神經(jīng)和交感神經(jīng)纖維，它們的軸突與骨髓中骨小梁并行[3]，骨小梁表面的成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞存在神經(jīng)肽和腎上腺素能受體。試驗(yàn)證明，β受體激活時(shí)可增加成骨細(xì)胞RANKL或ODF（破骨細(xì)胞分化因子）的表達(dá)，它們是強(qiáng)大的源于成骨細(xì)胞介導(dǎo)的破骨細(xì)胞骨吸收的細(xì)胞因子，從而引起骨髓源的破骨細(xì)胞分化，啟動(dòng)骨吸收。因此對(duì)于高血壓病伴骨密度低的患者可用于預(yù)防骨折。當(dāng)然，對(duì)于骨質(zhì)疏松患者，β阻劑的應(yīng)用劑量、療程值得進(jìn)一步進(jìn)行臨床觀察。

　　阿司匹林

　　阿司匹林是一種歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥，小劑量阿司匹林在老年人被廣泛應(yīng)用，抑制血小板聚集，預(yù)防和治療多種心血管疾病。阿司匹林有多種生物學(xué)途徑，如有抑制COXl、COX2和PG2活動(dòng)等，可通過抑制骨質(zhì)吸收和促進(jìn)成骨作用而治療骨質(zhì)疏松。目前還沒能闡明阿司匹林治療骨質(zhì)疏松詳細(xì)的功能機(jī)制，Yamaza等[4]可能的生物學(xué)途徑：阿司匹林能誘導(dǎo)骨髓間質(zhì)干細(xì)胞的增殖；略有提高骨髓間質(zhì)干細(xì)胞端粒酶活性和長度，阿司匹林的這種機(jī)制影響骨的新陳代謝似乎與某種成骨基因表達(dá)的增加如Runx2有關(guān)。Runx2通過刺激BMP2形成而防止骨質(zhì)疏松；長期服用阿司匹林治療可提高OPG/RANKL比率，可以抑制破骨細(xì)胞的活性；體外阿司匹林治療能增加了Wnt信號(hào)的水平，這是一個(gè)公認(rèn)的促進(jìn)成骨途徑。阿司匹林治療骨質(zhì)疏松詳細(xì)的功能機(jī)制還需進(jìn)一步闡明，治療劑量、療程和療效也需更多的流行病學(xué)研究依據(jù)。

　　他汀類

　　他汀類降脂藥也稱HMG-CoA(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A)還原酶抑制劑，在肝臟競爭性抑制HMG-CoA還原酶活性，而抑制膽固醇的合成，從而降低血漿總膽固醇、LDL-膽固醇、apoB和血漿甘油三酯水平。關(guān)于他汀類藥物促進(jìn)骨形成的確切機(jī)制仍未被闡明，目前較為公認(rèn)的作用機(jī)制是他汀類藥物可以抑制HMGcoA還原酶，使該還原酶其后的代謝產(chǎn)物甲羥戊酸也被抑制，而甲羥戊酸可抑制骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP-2）基因的啟動(dòng)子，從而促進(jìn)骨形成。他汀類對(duì)骨的作用可能還與其脂溶性有關(guān)[5]，脂溶性他汀藥物可啟動(dòng)Cbfal和BMP-2依賴的骨礦化過程而增加骨密度，減少骨折風(fēng)險(xiǎn)。雖然他汀類藥物被認(rèn)為是最具有潛力的治療骨質(zhì)疏松的藥物，但目前仍然有研究得出陰性或相反的結(jié)論，因此還需要作更大的隨機(jī)雙盲研究，探討作用機(jī)制、給藥途徑，以選擇最佳藥物及劑量。

　　硝酸脂類

　　硝酸脂類血管擴(kuò)張藥的代表是硝酸甘油，由于它是NO供體，可提供NO, 它的基本作用是松馳平滑肌，對(duì)血管平滑肌的作用最為明顯，可擴(kuò)張血管，減少心臟前后負(fù)荷，臨床用于心絞痛的治療。近年來的研究證明，NO不僅調(diào)節(jié)血管平滑肌的功能活動(dòng)，也是很多生理和病理反應(yīng)的重要因子和第二信使，其中也參與骨代謝的調(diào)節(jié)。Wang等研究證明，雌激素對(duì)骨的保護(hù)作用是通過增加釋放NO，抑制破骨細(xì)胞功能，而抑制骨吸收的。硝酸脂類藥對(duì)骨的作用與其抗心絞痛作用一樣，需間歇給藥，臨床試驗(yàn)證明，間斷用藥者增加髖部和跟部的BMD，而每天服藥者，只有輕微增加髖部BMD，對(duì)跟部無作用，這是由于連續(xù)應(yīng)用硝酸脂類藥會(huì)產(chǎn)生快速抗藥反應(yīng)的結(jié)果。硝酸甘油增加骨量的作用是肯定的，目前已注意到它在骨疾病方面的應(yīng)用前景。

　　華法林

　　華法林主要通過拮抗維生素K，阻斷γ-羧基谷氨酸(Gla) 的形成而發(fā)揮抗凝作用，被廣泛應(yīng)用于血栓栓塞性疾病的防治。維生素K 不僅參與凝血因子II、VII、IX、X以及抗凝血蛋白(蛋白C、蛋白S)的合成，還可影響骨代謝。骨鈣素是一種由成骨細(xì)胞合成的含Gla的蛋白質(zhì)，在其分泌入血前是在成骨細(xì)胞中完成的翻譯后修飾。羧化的骨鈣素可通過促進(jìn)鈣與骨骼中羥磷灰石基質(zhì)的結(jié)合而促進(jìn)骨骼礦化。華法林可拮抗維生素K，使骨鈣素的羧化受抑制，減少骨鈣沉積，抑制骨礦化，長期口服抗凝藥所引起的骨質(zhì)疏松常發(fā)生在脊柱、髖骨和橈骨遠(yuǎn)端，也見于肋骨。目前，對(duì)華法林導(dǎo)致骨質(zhì)疏松存在分歧，但已有多項(xiàng)涉及不同年齡及性別的臨床研究發(fā)現(xiàn)，長期口服抗凝藥可以引起骨密度減低，使骨質(zhì)疏松及骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。

　　肝素

　　肝素主要應(yīng)用于防治靜脈血栓，低分子肝素老年人應(yīng)用廣泛，其誘發(fā)骨質(zhì)疏松的機(jī)制可能是降低成骨細(xì)胞對(duì)脂蛋白的攝取，進(jìn)而影響了對(duì)維生素K的攝入，由此減少了全羧化基質(zhì)組分的合成。肝素可抑制股骨膠原的合成，從而抑制骨形成，促進(jìn)骨吸收。肝素引起的骨質(zhì)疏松常發(fā)生在脊柱和肋骨。Barbour和Dahlman等的研究發(fā)現(xiàn)，孕婦使用肝素進(jìn)行長期抗凝治療可使骨密度明顯下降，普通肝素引起骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)高于低分子肝素。

　　利尿藥

　　呋塞米等強(qiáng)效利尿藥主要用于治療水腫、降壓和控制充血性心力衰竭。該藥主要通過抑制腎小管髓袢的Na-K-Cl同向轉(zhuǎn)運(yùn)體而起到利尿的作用，其能抑制Na+和Cl-離子的吸收，也抑制Ca2+離子的吸收，增加腎臟的Ca2+排泄。長期的負(fù)鈣平衡可使骨密度減低，甚至增加髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)。由其引起的骨質(zhì)疏松常累及全身。

　　噻嗪類利尿藥可減少尿鈣的排出，預(yù)防骨丟失。在通常的抗高血壓劑量即可保持腕、肘、跟、髖部及脊椎等部位的骨礦化，減少骨量丟失和增加骨密度。噻嗪類藥物影響骨代謝的具體機(jī)制尚不十分清楚，這類藥物可抑制腎小管細(xì)胞上鈉氯共轉(zhuǎn)運(yùn)體(NCCT)，促進(jìn)Na+-Ca2+交換，促進(jìn)Ca2+重吸收和增加Na+的排出。因此推測由于噻嗪類利尿藥增加對(duì)鈣的重吸收，使血鈣升高，繼而引起PTH降低，減少PTH刺激的骨吸收。但也有實(shí)驗(yàn)觀察到，在尿鈣排出減少，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)減少的同時(shí)，血中PTH并沒有改變，說明噻嗪類利尿藥除作用于腎小管外，還可能直接作用于骨，其作用機(jī)制仍待進(jìn)一步深入研究。

　　結(jié)語

　　老年人因身患多種疾病，長期應(yīng)用多種藥物，目前常用的心血管藥物對(duì)骨質(zhì)疏松可能產(chǎn)生正面或負(fù)面的影響，有些機(jī)制尚不清楚，對(duì)某些藥可否引起骨質(zhì)疏松及影響強(qiáng)度還有很多爭議。但老年人心血管常用藥物對(duì)骨質(zhì)疏松的影響不容忽視，因此，醫(yī)生在應(yīng)用上述藥物時(shí)也應(yīng)定期檢查骨密度和骨代謝指標(biāo)，重視用藥安全，合理用藥。對(duì)于需長期應(yīng)用可能引起骨質(zhì)疏松的如華法林、肝素、速尿等藥物，應(yīng)補(bǔ)充足量鈣、維生素D及盡早的給予抗骨質(zhì)疏松藥物治療，以避免發(fā)生嚴(yán)重骨質(zhì)疏松及骨折。