為取得最大療效，人們采用聯(lián)合治療(combination therapy) 或序貫治療(sequential therapy) 的方法防治骨質(zhì)疏松癥。聯(lián)合治療包括藥物干預(yù)和非藥物干預(yù)的聯(lián)合，即“廣義的聯(lián)合治療”。單純防治骨質(zhì)疏松藥物間的聯(lián)合，即“狹義的聯(lián)合治療”。序貫治療是基于對骨重建周期的認(rèn)識，而采用的不同藥物或干預(yù)措施的依次和周期使用。本文著重介紹促骨形成藥和抗骨吸收藥間的聯(lián)合和序貫治療。

　　聯(lián)合治療包含了那些內(nèi)容？

　　防治骨質(zhì)疏松的藥物可以分為骨吸收抑制劑(R)、骨形成促進(jìn)劑(F) 和其他類型藥物(O)，因此聯(lián)合治療可能包括以下幾種聯(lián)合類型，即抗骨吸收藥物間的聯(lián)合治療(R+R)、抗骨吸收藥物和促進(jìn)骨形成藥物問的聯(lián)合治療(R+F)、抗骨吸收藥物和其他類型藥物的聯(lián)合治療(R+O) 及促進(jìn)骨形成藥物和其他類型藥物的聯(lián)合治療(F+0)。

　　抗骨吸收藥物和促骨形成藥物的聯(lián)合治療是如何進(jìn)行的？

　　抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成是防治骨質(zhì)疏松癥的兩大基石。采用此2 種治療聯(lián)合以達(dá)到雙管齊下的目的?？构俏账幬镏饕ù萍に?、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)、降鈣素和雙膦酸鹽。其中雙膦酸鹽類的阿侖膦酸鈉是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的一種（商品名：福善美，劑型為70mg/片，進(jìn)口藥品注冊證號H20130241）。

　　現(xiàn)有的骨形成促進(jìn)劑主要有甲狀旁腺激素(PTH) 及其類似物和氟制劑。氟制劑由于其增加骨密度的作用和減少骨折的效果分離，現(xiàn)在臨床使用較少。PTH制劑近10年才用于臨床，并已經(jīng)在我國獲得批準(zhǔn)使用。由于其具有良好的增加骨密度和降低骨折的效果，許多學(xué)者試圖將其與骨吸收抑制劑聯(lián)合用于治療嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥的患者，以取得最大的治療效果。但是現(xiàn)有的研究結(jié)果并不完全支持此種聯(lián)合治療。

　　1、雙膦酸鹽與PTH 的聯(lián)合治療可行嗎？

　　此類聯(lián)合治療見于3個主要RCT 研究，分別針對絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥和男性老年性骨質(zhì)疏松癥。使用PTH1-84 100μg/d皮下注射或PTH1-34 40μg/d皮下注射與阿侖膦酸鈉10mg聯(lián)合治療。觀察了單藥治療和聯(lián)合治療對骨密度的作用。2項研究均說明單用PTH 治療組增加骨密度的作用最為顯著，尤其是對容積骨密度的作用達(dá)到阿侖膦酸鈉組和聯(lián)合治療組的近2 倍。該結(jié)果說明阿侖膦酸鈉與PTH聯(lián)合治療時削弱了PTH的作用。骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)也證明聯(lián)合治療組的骨形成指標(biāo)顯著低于PTH單藥治療組。這一研究結(jié)果提示在促骨形成藥物PTH與抗骨吸收藥物阿侖膦酸鈉聯(lián)合應(yīng)用時，由于阿侖膦酸鈉對骨吸收的抑制作用，遏制了PTH的促進(jìn)骨形成的作用。因此臨床上不建議將此2種藥物聯(lián)合使用。有1項唑來膦酸（商品名：密固達(dá)，劑型為100ml:5mg，進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20060152）聯(lián)合PTH的研究提示二者合用會增加PTH的療效，但僅檢索到美國骨礦鹽研究會議摘要，尚未見全文發(fā)表。

　　作者觀點：PTH 和阿侖膦酸鈉的聯(lián)合治療其療效不僅沒有疊加，反而相互遏制，臨床上不建議聯(lián)合應(yīng)用。

　　2、HRT與PTH的聯(lián)合治療可行嗎？

　　研究者為了觀察PTH在增加骨密度方面是否對絕經(jīng)后婦女的激素替代治療（HRT）具有疊加的作用，將絕經(jīng)后骨量減少者或骨質(zhì)疏松者隨機(jī)分為每日皮下注射安慰劑加HRT 組或PTH1-34 40μg(sC) 加HRT(TPTD40+HRT)。大約有一半的患者在入組前已經(jīng)接受HRT。這些患者同時服用鈣劑和維生素D。與單用HRT 相比，TPTD40+HRT組增加腰椎骨密度更為顯著，全髖和股骨頸骨密度增加也高于單用HRT組。血清骨源性堿性磷酸酶和尿NTX 在聯(lián)合治療組顯著增加。無論入組前是否接受HRT，TPTD40+HT對骨密度的作用都相當(dāng)。該研究說明TPTD40+HT聯(lián)合治療對HRT具有疊加作用。同時骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的變化說明TPTD40+HT組的骨形成和骨吸收指標(biāo)顯著高于單用HT組，表明當(dāng)TPTD40+HRT聯(lián)合時，HT沒有完全遏制PTH 的促進(jìn)骨形成的作用。該項研究的缺點是沒有設(shè)立單獨(dú)的PTH治療組。是否存在HRT 部分降低PTH的作用尚不清楚。

　　作者觀點：HRT與PTH的聯(lián)合治療達(dá)到了疊加的效果，臨床推薦使用。

　　3、SERMs與PTH的聯(lián)合治療可行嗎？

　　僅有1項為期6個月的RCT研究觀察了PTH與SERMs( 雷洛昔芬) 聯(lián)合治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。該研究目的是比較單用特立帕肽[rhPTH(1-34)] 和特立帕肽與雷洛昔芬聯(lián)合治療對骨轉(zhuǎn)換和骨密度的效果。其中特立帕肽加雷洛昔芬組69例，單用特立帕肽組68例。治療6個月后骨形成指標(biāo)(I型膠原N- 端前肽，PINP) 在2組的增加幅度相似，但是骨吸收指標(biāo)(CTX) 在聯(lián)合治療組顯著低于特立帕肽組。特立帕肽組的腰椎骨密度增加值低于聯(lián)合治療組，全髖骨密度在聯(lián)合治療組也顯著高于特立帕肽組。安全性在聯(lián)合治療組和特立帕肽組相似。該研究結(jié)果提示，聯(lián)合組可以增加特立帕肽的作用，說明雷洛昔芬可以提高特立帕肽的促進(jìn)骨形成的作用。該研究沒有設(shè)立單用雷洛昔芬治療組，對照的設(shè)立并不嚴(yán)格。此外此種聯(lián)合治療對降低骨折的效果尚不清楚。

　　作者觀點：文獻(xiàn)及臨床研究表明，SERMs與PTH的聯(lián)合治療達(dá)到了疊加的效果，可聯(lián)合使用。

　　4、骨吸收抑制劑和生長激素的聯(lián)合治療可行嗎？

　　生長激素能激活骨重建進(jìn)而刺激骨形成。將生長激素和降鈣素聯(lián)合治療骨質(zhì)疏松的RCT有3項。此3項研究均是針對骨質(zhì)疏松癥婦女為期2年的研究。采用降鈣素和生長激素隔日交替皮下注射或在使用生長激素7d后周期注射。結(jié)果表明在增加橈骨、脊柱和髖部的骨密度方面，聯(lián)合治療組較單用降鈣素組不具優(yōu)勢，甚至聯(lián)合治療對橈骨遠(yuǎn)端和股骨干骨量具有不利作用。生長激素通常用于特發(fā)性骨質(zhì)疏松患者。

　　Lopes等2009年發(fā)表的研究明觀察了聯(lián)合阿侖膦酸鹽與生長激素聯(lián)合治療特發(fā)性骨質(zhì)疏松的效果。結(jié)果表明與單用阿侖膦酸鹽相比，每日增加皮下注射rhGH2.0U后腰椎骨密度的變化為0.70％(-0.35~3.03)，而單用阿侖膦酸鹽組為-0.65％(-2.33~2.23)。說明在特發(fā)性骨質(zhì)疏松的患者中，生長激素可以加強(qiáng)阿侖膦酸鹽的作用。

　　5、雷洛昔芬和單氟膦酸鹽的聯(lián)合治療可行嗎？

　　氟制劑是骨形成的誘導(dǎo)劑，它可顯著增加骨密度，所形成的新骨可能存在結(jié)構(gòu)不良，導(dǎo)致骨折危險性增加。尤其在劑量大時所產(chǎn)生的不良反應(yīng)更為明顯。由于氟制劑有效治療窗狹窄，因此趨向于將氟制劑和其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，以提高療效和減少不良反應(yīng)。單氟膦酸鹽(MFP) 和雷洛昔芬(Relox) 聯(lián)合治療研究共入選了596例絕經(jīng)后骨量減少婦女，其中300例接受雷洛昔芬加用單氟膦酸鹽(Relox+MFP)，296例單用單氟膦酸鹽(MFP)。共觀察18個月。Relox+MFP組骨折危險性降低，該研究結(jié)果表明雷洛昔芬和單氟膦酸鹽具有疊加效果。

　　6、雌激素和單氟膦酸鹽的聯(lián)合治療可行嗎？

　　在80例至少使用雌激素替代治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女隨機(jī)予以單氟膦酸鹽(MFP)20mg/d 或安慰劑治療4年。MFP 組腰椎骨密度增加22％，安慰劑組增加6％(P<0.0001)。MFP組L3松質(zhì)骨骨密度增加49％，而安慰劑增加2.5％(P<0.0001)。MFP組的骨形成指標(biāo)顯著增加，作者認(rèn)為MFP20mg/d可增加骨量和促進(jìn)礦化，低劑量的MFP是有效的促進(jìn)骨形成藥物。

　　對聯(lián)合治療的評價

　　對聯(lián)合治療的評價必須從藥物療效、依從性、不良反應(yīng)和費(fèi)用等多方面考慮。理想的聯(lián)合治療應(yīng)該是2種或者更多的藥物一起使用能夠產(chǎn)生盡可能多的疊加作用和協(xié)同作用，達(dá)到最大療效的目的，即1+1>2。由一些藥物聯(lián)合治療的臨床研究回顧可以看出，(1)部分聯(lián)合治療達(dá)到了疊加的效果，即1+1>2。包括雙膦酸鹽和HRT、活性維生素D和其他部分抗骨吸收藥物、PTH和HRT、PTH和SERMs以及HRT和單氟膦酸鹽等。(2)部分藥物的聯(lián)合治療其療效不僅沒有疊加，反而相互遏制，如PTH 和阿侖膦酸鈉的聯(lián)合治療。特別指出的是這些治療觀察的主要指標(biāo)是骨密度，遠(yuǎn)期治療對于骨折的影響尚不清楚。尤其是幾種抗骨吸收藥物聯(lián)合應(yīng)用時，在抑制骨吸收方面的作用可能疊加，導(dǎo)致骨吸收被過度抑制，可能會帶來骨質(zhì)量下降。關(guān)于聯(lián)合治療的不良反應(yīng)，多數(shù)研究沒有發(fā)現(xiàn)增加不良反應(yīng)，但必須強(qiáng)調(diào)聯(lián)合治療可能會增加發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險，同時會降低對治療的依從性。由于多數(shù)的有效聯(lián)合治療僅見骨密度增加的少量疊加，這部分的有益作用的獲得同加用藥物的花費(fèi)相比是否值得?是否符合藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的原則? 尚值得進(jìn)一步探討。

　　骨質(zhì)疏松癥的序貫治療是如何進(jìn)行的？

　　骨質(zhì)疏松癥的序貫治療首先是由Frost基于對骨重建周期的認(rèn)識在20世紀(jì)70年代提出的。Frost提出了ADFR的序貫治療的觀點，即激活(activate，A)、抑制(depression，D)、停藥(free，F(xiàn)) 和重復(fù)(repeat，R)。這樣的觀點似乎非常合理，但是最終的臨床研究結(jié)果卻不盡人意，其作用并未優(yōu)于單用抗骨吸收藥物的療效。隨著促進(jìn)骨形成藥物PTH 的使用，序貫治療的觀念發(fā)生了衍變。新的序貫治療概念便應(yīng)時而生，即在促進(jìn)骨形成藥物的激活期(A) 后使用抑制骨吸收的藥物(D)。Black等進(jìn)行了PTH治療1年后再用阿侖膦酸鈉1 年治療骨質(zhì)疏松癥的研究。該研究表明老年骨質(zhì)疏松婦女在使用PTH 治療1 年后加用阿侖膦酸鈉10mg/d可使腰椎松質(zhì)骨的骨密度增加31％，顯著高于PTH治療后使用安慰劑的婦女(14％)。該研究結(jié)果提示阿侖膦酸鈉不僅保持了PTH治療所獲得的骨量，并且還發(fā)揮了其自身的骨量增加作用，其增幅與未接受治療患者短期應(yīng)用阿侖膦酸鈉治療的效果相似。大量研究結(jié)果至少說明序貫使用雙膦酸鹽、雷洛昔芬或鍶鹽均可以防止因停用促進(jìn)骨形成劑PTH后的骨丟失，可以成為未來治療骨質(zhì)疏松癥的重要選擇。

　　將不同類型的抗骨吸收藥物依次序貫治療也在逐漸的嘗試中。臨床實踐中經(jīng)常遇到的案例是：在絕經(jīng)的早期使用HRT/ERT，之后使用雙膦酸鹽、SERMs或降鈣素；在骨折新發(fā)期使用降鈣素之后轉(zhuǎn)為其他的抗骨吸收藥物。這些序貫治療的有效性和安全性尚不確定。未來隨著PTH等促進(jìn)骨形成藥物的廣泛使用，可能還會出現(xiàn)促進(jìn)骨形成一抑制骨吸收一促進(jìn)骨形成一抑制骨吸收(A-D-A-D) 的不同序貫治療方案。盡管序貫治療的理論已經(jīng)提出了30余年，但真正的臨床實踐卻剛剛起步，未來的探索之旅仍充滿期待。