一、前言

　　動脈粥樣硬化（atherosclerosis，As）和骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP) 是都是常見的老年性疾病，且兩種疾病常同時存在。隨著人口的老齡化，這兩種疾病的發(fā)病率正逐漸升高，已成為兩個重要的公共健康問題。

　　人群縱向研究發(fā)現(xiàn)[1][2]，血管鈣化的程度與骨質(zhì)疏松嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，即骨質(zhì)喪失越多，血管鈣化進程越嚴(yán)重。骨質(zhì)疏松患者的冠狀動脈鈣化積分和頸動脈內(nèi)中膜厚度(IMT) 明顯高于非骨質(zhì)疏松患者；高血壓冠心病病人腰椎BMD低于非高血壓冠心病病人，動脈粥樣硬化病變程度與BMD呈負(fù)相關(guān)。

　　二、動脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松的共同發(fā)病機制

　　越來越多的證據(jù)提示，動脈鈣化與骨質(zhì)疏松不但存在許多共同危險因素，還擁有許多共同的病理生理及生化改變。既往的研究顯示與老化相關(guān)的機制、吸煙、糖尿病、雌激素缺乏、低維生素C、維生素D 和維生素K 血癥、氧化脂質(zhì)和自由基生成增多等均參與了血管鈣化與骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展，近年來血管影像學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展以及血管鈣化動物模型和針對血管鈣化的藥物治療均證實除上述因素外，近年發(fā)現(xiàn)的一些骨調(diào)節(jié)蛋白和小分子活性物質(zhì)亦參與了血管鈣化和骨質(zhì)疏松的共同發(fā)?。?/p>

　　1、OPG 基因

　　骨保護素(OPG)可能是骨質(zhì)疏松與動脈硬化的相關(guān)分子之一。OPG一經(jīng)被發(fā)現(xiàn)就被證明具有抑制破骨細(xì)胞的分化和活性，增加小梁骨量、提高骨密度的作用。OPG在骨、心血管系統(tǒng)、腎臟、肺等多種組織中均有表達(dá)，主要由組織中的平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞生成。過量表達(dá)OPG的OPG轉(zhuǎn)基因(OPG+/+)小鼠表現(xiàn)為骨質(zhì)硬化癥，骨質(zhì)堅硬，骨髓腔縮小，呈明顯的大理石樣變，而OPG基因敲除(OPG-/-)小鼠在成熟前即顯示嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松及主動脈和腎動脈鈣化。OPG基因缺失小鼠骨中鈣和磷大量流失。而血清中鈣磷水平?jīng)]有明顯異常，提示鈣磷代謝異常不是OPG缺失導(dǎo)致動脈鈣化的原因。然而如果將OPG基因敲除小鼠與OPG轉(zhuǎn)基因鼠雜交則可完全阻止主動脈鈣化和骨質(zhì)疏松的發(fā)生，提示OPG缺乏可能是引起這兩種疾病臨床癥狀的關(guān)鍵[3]。

　　2、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）

　　另一種與骨代謝密切相關(guān)的蛋白是BMP。BMP是最有效的促骨形成劑之一，其中BMP-2、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-9促進骨形成的能力較強，且在血管鈣化灶中均有發(fā)現(xiàn)，研究最廣泛的是BMP-2，血管鈣化灶中BMP-2和Runx2/cbfa-1 的水平較正常組織明顯增加，BMP-2正是通過刺激Run2/cbfa-1的表達(dá)，在血管鈣化中發(fā)揮重要作用。體外研究發(fā)現(xiàn)BMP-2還可抑制血管平滑肌的增殖，而這種作用可能是通過p21cipl/wafl實現(xiàn)的。

　　3、基質(zhì)Gla蛋白

　　基質(zhì)Gla蛋白(MGP)是一種骨基質(zhì)蛋白，在人體多種組織中均有表達(dá)，但主要表達(dá)于骨骼與血管動物實驗發(fā)現(xiàn)，MGP基因敲除的小鼠在出生后2周就表現(xiàn)出廣泛而嚴(yán)重的動脈鈣化，提示這種蛋白有抑制血管鈣化的作用。MGP對血管鈣化的抑制作用可能是通過抑制BMP，進而抑制間充質(zhì)細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞來實現(xiàn)的，當(dāng)缺乏這種抑制作用會導(dǎo)致血管間充質(zhì)細(xì)胞分化為骨細(xì)胞而增加血管鈣化。MGP對BMP的作用不但依賴于MGP的濃度，還依賴于MGP的羧基化程度，從血管鈣化灶中分離出的MGP表現(xiàn)出明顯的羧基化不全，因此，MGP的功能缺陷可能是血管鈣化的危險因素。

　　4、脂質(zhì)氧化

　　脂代謝異常對心血管疾病的影響已非常明確，同時基礎(chǔ)研究也發(fā)現(xiàn)氧化的脂質(zhì)和脂蛋白可以抑制成骨細(xì)胞的分化成熟并誘導(dǎo)其凋亡。新近的研究顯示，氧化的LDL可以被成骨細(xì)胞攝取，被攝取的LDL會破壞成骨細(xì)胞內(nèi)溶酶體膜的穩(wěn)定性，從而加速成骨細(xì)胞的死亡。高血脂還可以促進破骨細(xì)胞的分化，并增強其骨吸收的活性。

　　5、糖代謝異常

　　糖基化終產(chǎn)物及高血糖對骨量及血管病變的影響。高血糖可以影響鈣磷代謝、抑制胰島素樣生長因子的合成和釋放、增加骨小管內(nèi)破骨細(xì)胞的活性對骨質(zhì)疏松的發(fā)病產(chǎn)生影響。高血糖時，糖基化終末產(chǎn)物合成增加。研究發(fā)現(xiàn)，糖基化終末產(chǎn)物通過與原始成骨細(xì)胞上的糖基化終末產(chǎn)物受體結(jié)合抑制成骨細(xì)胞的發(fā)育與成熟；糖基化終末產(chǎn)物刺激細(xì)胞因子，通過受體與非受體介導(dǎo)途經(jīng)促使炎癥發(fā)生，內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，加速動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

　　6、胰島素

　　胰島素可刺激成骨細(xì)胞核酸合成，而成骨細(xì)胞表面存在胰島素受體，胰島素不足可使成骨細(xì)胞數(shù)目減少、活性降低。胰島素可以促進1，25雙羥維生素D的合成，其合成不足進一步加重骨礦化障礙。

　　7、雌激素

　　雌激素的缺乏可導(dǎo)致溶骨作用和動脈硬化。雌激素缺乏(或卵巢功能不全)通過增加骨再塑頻率而加強骨再塑。雌激素治療能逆轉(zhuǎn)這改變，使骨再塑恢復(fù)到絕經(jīng)前水平。同時，雌激素增加小腸鈣吸收，減少尿鈣丟失，回調(diào)PTH至正常水平。另一方面，據(jù)報導(dǎo)更年期婦女長期使用性激素替代治療（HRT）可以使血中總膽固醇及甘油三脂的水平明顯降低，從而減少動脈硬化、冠心病的危險，對心血管系統(tǒng)起保護作用，還能降低婦女冠心病的發(fā)生。

　　8、維生素D

　　維生素D的受體廣泛分布于全身的各個器官系統(tǒng)，除骨、腎、腸等器官外，還包括心臟和血管壁，這成為維生素D影響心血管系統(tǒng)的基礎(chǔ)。高VitD3血癥能增加血管壁平滑肌細(xì)胞上的VitD受體數(shù)量，使細(xì)胞攝鈣能力大為增加。動物實驗顯示VitD3造成的骨鈣丟失并異常動員轉(zhuǎn)移至血管可能是血管鈣化與骨質(zhì)疏松相關(guān)因素之一。促進骨形成或抑制骨吸收可能通過對抗VitD3的這種效用而發(fā)揮減輕血管鈣化的作用。

　　9、甲狀旁腺激素

　　甲狀旁腺激素(PTH)作用的效應(yīng)主要是升高血鈣和降低血磷，調(diào)節(jié)血鈣和血磷水平的穩(wěn)態(tài)。PTH 加強骨細(xì)胞溶解骨鈣和破骨細(xì)胞吸收骨基質(zhì)的作用，使骨鈣不斷從骨組織中釋出，同時加強腎Ia 一羥酶的活性，促進1,25-vitD3的合成，升高血鈣。其對骨密度的影響已毋庸置疑。而LiHui—yun等叫發(fā)現(xiàn)慢性腎功能衰竭的患者血清iPTH與動脈粥樣硬化病變有關(guān)，可能是加速其動脈粥樣硬化的危險因素。但其在腎功能正常的患者中對動脈粥樣硬化的影響還有待進一步的研究討論。

　　三、動脈粥樣硬化與骨質(zhì)疏松癥相互關(guān)聯(lián)的治療進展

　　1、他汀類

　　對于As和心血管疾病的患者，他汀類的使用益處已經(jīng)得到了肯定。而他汀類在骨代謝方面的益處也可獨立于調(diào)脂作用，他汀類除了直接抑制3 羥3甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG—CoA)還原酶、減少膽固醇的合成外，還間接抑制甲羥戊酸途徑中類異戊二烯等中間產(chǎn)物如焦磷酸法呢酯(FPP)、焦磷酸牛龍牛兒基牛龍牛兒酯(GGPP)的合成。在體外研究顯示他汀類可抑制破骨細(xì)胞活性，還可通過抑制BMP信號途徑抑制骨形成。在一項對19個研究結(jié)果的Meta分析中顯示他汀類藥物之間不同的親脂性和親水性，使它們對骨量產(chǎn)生不同的影響，親脂性他汀類(洛伐他汀、辛伐他汀)對髖部(TH) 和股骨頸(FN) 的骨密度有影響，而親水性他汀類( 阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀) 卻對髖部和股骨頸的骨密度沒有影響。在使用他汀類藥物的患者髖部和股骨頸的骨密度與對照組比較明顯增高(大于0.02SD)。

　　2、二磷酸鹽

　　二磷酸鹽是焦磷酸鹽的類似物，含有一個碳原子而非氧原子，可抑制草酸鈣結(jié)晶的形成和聚集，并且結(jié)合磷酸鈣結(jié)晶，抑制其增長、結(jié)晶和崩解。其主要的藥理作用是抑制骨的重吸收，而廣泛用于治療骨質(zhì)疏松癥。另外，它還能夠有效抑制體內(nèi)的鈣化。在動物實驗中二磷酸鹽能抑制As的發(fā)展，并且這個作用獨立于血漿鈣水平的降低；另外二磷酸鹽的保護效應(yīng)是通過抑制甲羥戊酸途徑，減少FPP和GGPP的形成，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞凋亡，并通過增加吸收OX-LDL和影響細(xì)胞復(fù)制而阻止泡沫細(xì)胞的形成。

　　四、維生素K

　　維生素K作為維生素K依賴羧化酶輔因子參與多種維生素K依賴性蛋白的谷氨酸殘基羧化。其中骨鈣素(OC)和基質(zhì)- 羧化谷氨酸殘基蛋白中骨鈣素和基質(zhì)- 羧化谷氨酸殘基蛋白(MGP)與骨質(zhì)疏松和血管鈣化密切相關(guān)。維生素K 攝入低的人群未羧化骨鈣素增加而影響骨基質(zhì)的礦化，這將導(dǎo)致骨量丟失和髖部骨折風(fēng)險增加，補充維生素K 治療可以減少骨量丟失同時降低骨折風(fēng)險。MGP主要在軟骨細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞中表達(dá)，在防止動脈鈣化上發(fā)揮重要作用，有隊列研究發(fā)現(xiàn)存在動脈鈣化的人群日常攝人的維生素K 比沒有動脈鈣化的人群少，補充維生素K 的患者其頸動脈彈性的下降小于對照組[4]。

　　動脈粥樣硬化與骨質(zhì)疏松癥均為發(fā)病率較高的老年性疾病，已成為兩個重要的公共健康問題。不但大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)兩者常共同存在，分子生物學(xué)研究也證實兩者存在許多共同的發(fā)病機制，主要涉及：OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)、BMP、MGP、脂質(zhì)氧化、維生素D等。目前已有研究提示某些藥物在增加骨量的同時可以減少動脈鈣化的進展，但尚需進一步大規(guī)模的臨床研究加以證實。