1. 糖皮質(zhì)激素

　　1.1 糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥（Glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP）的流行病學

　　糖皮質(zhì)激素（GC）由于其強大的抗炎及免疫抑制作用，廣泛應用于風濕疾病的治療中。而GIOP是糖皮質(zhì)激素治療最嚴重的副作用之一，其導致椎體和非椎體骨折風險增加。GIOP的特征是低骨代謝和骨折，這些癥狀發(fā)生率高達30%~50%。GIOP造成松質(zhì)骨的骨量流失更為顯著，表現(xiàn)在脊柱和肋骨等，增加椎體骨折風險。研究顯示，在GC治療的1年內(nèi)骨量快速丟失達3%~5%（高于絕經(jīng)后），之后隨著治療持續(xù)保持每年0.5%~1%的骨量丟失。高達30%的GC治療患者將發(fā)生1次以上脆性骨折，其椎體骨折風險高于正常人群2~5倍。同時，GC治療患者由于骨質(zhì)量的下降，在BMD相當?shù)那闆r下，骨折風險要更高[1]。

　　沒有任何劑量的GC治療是所謂安全的。GIOP患者發(fā)生骨折的BMD值要比同等的絕經(jīng)后婦女更高。因此，對于絕經(jīng)后骨松的治療指南并不適用于GIOP治療。GIOP患者BMD在-1.0到-1.5之間時，就需要進行骨松治療[1]。

　　1.2 GIOP的病理學機制Caspase-3-半胱天冬酶3；GSK3β-糖原合酶激酶3β；Dkk-1-dickkopf-1；PPARγ2-過氧化酶增殖活化受體γ2；Runx2-劣化相關(guān)蛋白2；BMP-骨形態(tài)發(fā)生蛋白；RANKL-核因子-κB配體受體激活劑；OPG-骨保護素；

　　早期形態(tài)學研究顯示，GC治療患者骨形成減少，其特征是骨礦化率降低，成骨細胞數(shù)量減少，而骨吸收保持不變甚至升高[1]。

　　最新研究證實，GIOP的機制應當包括：成骨細胞及骨細胞的凋亡增加，受損的成骨細胞分化，以及破骨細胞壽命延長[1]。

　　1.2.1成骨細胞及骨細胞凋亡增加

　　GC 誘導成骨細胞及骨細胞凋亡增加，導致骨形成顯著減少，同時骨細胞減少影響了骨骼網(wǎng)狀系統(tǒng)出現(xiàn)斷裂影響骨骼損傷修復，降低骨強度。最新研究顯示，GC通過激活Caspase-3誘導成骨細胞和骨細胞凋亡。而成骨細胞凋亡還與Wnt信號通路中的糖原合酶激酶3β (GSK3β)激活有關(guān)，Wnt信號通路在骨代謝特別是成骨過程中發(fā)揮重要作用。通常，Wnt信號通路與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP-5/6)及其共受體β-catenin結(jié)合，誘導靶基因轉(zhuǎn)錄和之后的骨形成。而GC通過提高Wnt信號通路抑制劑水平，如dickkopf-1等，抑制Wnt通路表達[1]。

　　1.2.2影響成骨細胞分化

　　GC還通過下列途徑損害成骨細胞功能。GC通過干預骨形成蛋白通路和Wnt信號通路，抑制成骨細胞分化。此外，GC刺激骨髓基質(zhì)干細胞向脂肪細胞分化而取代正常的成骨細胞分化，這一過程通過介導過氧化酶增殖活化受體-γ2高度表達和成骨轉(zhuǎn)錄因子劣化相關(guān)蛋白2抑制完成。最新研究顯示，高劑量GC通過抑制AP-1導致骨髓基質(zhì)干細胞向脂肪細胞的大量分化，這也顯示AP-1的轉(zhuǎn)錄抑制不僅介導抗炎作用而且與骨強度下降有關(guān)[1]。

　　1.2.3破骨細胞凋亡減少壽命延長

　　與之相反，GC導致破骨細胞凋亡減少。核因子-κB配體受體激活劑（RANKL）上調(diào)和骨保護素（OPG）抑制，延長破骨細胞壽命。GC對破骨細胞直接作用導致骨重吸收的抑制，干擾破骨細胞褶皺邊緣形成和細胞骨架[1]。

　　1.2.4 對骨骼的間接影響

　　除了對成骨細胞、骨細胞和破骨細胞的直接影響，GC還對骨骼有間接影響。如抑制胃腸道對鈣的吸收以及腎小管對鈣的重吸收，造成低鈣血癥或甲亢癥狀，損害骨代謝。同時，GC通過轉(zhuǎn)入抑制骨鈣素和I 型膠原影響骨礦化。此外，GC還可能導致跌倒風險增加[1]。

　　1.3 GIOP的治療策略

　　1.3.1 一般措施

　　首先，治療應考慮最低療效劑量GC以及最短時間應用。 患者在進行GC治療時應戒煙，避免過量飲酒，并保證足量鈣攝入和進行負重鍛煉。 此外，推薦患者評估跌倒風險進行管理。各種有效的鈣劑和維生素D補充劑在GIOP的治療中也是必須的[1]。

　　1.3.2骨折風險評估

　　通過一系列骨折風險評估模型（如FRAX Tool）對患者進行骨折風險評估，從而區(qū)分具體的患者因素進行針對性治療，而不是單純依賴BMD值[1]。

　　1.3.3藥物治療

　　大量循證醫(yī)學研究證實，雙膦酸鹽能夠有效預防激素導致的骨量丟失，也是ACR的GIOP防治指南推薦用藥。阿侖膦酸鈉能夠有效提高患者腰椎BMD[1]。

　　周期性低劑量的PTH治療，能夠扭轉(zhuǎn)激素導致的骨形成降低，提示了可能更有效的治療方案。特立帕肽(1-34PTH) 在一些GIOP治療的研究中顯示了相對雙膦酸鹽更好的療效[2]。

　　同時，針對Wnt信號通路以及RANKL/OPG通路的新藥開發(fā)，可能帶來更加理想的療效，也為GIOP的治療提供了更加廣闊而有效的方向[1]。

　　2.環(huán)孢霉素A

　　體外試驗顯示其抑制破骨細胞活性和骨的重吸收，然而體內(nèi)研究表明，環(huán)孢霉素顯著提高骨吸收從而導致骨量流失。環(huán)孢霉素作用導致T細胞因子產(chǎn)生的改變以及繼發(fā)性甲亢造成維生素D代謝紊亂。并且，考慮疾病因素以及激素的聯(lián)合應用，環(huán)孢霉素對于BMD以及骨折風險的影響大大增加[3]。

　　由于骨量流失發(fā)生在免疫抑制治療的前期，及早補充鈣劑、維生素D，積極應用抗骨吸收藥物變得非常重要[3]。

　　3.質(zhì)子泵抑制劑

　　質(zhì)子泵抑制劑在風濕疾病治療中也廣泛應用。盡管體外試驗顯示，對于破骨細胞褶皺邊緣的質(zhì)子泵抑制能夠降低骨的重吸收。但是在臨床使用中，質(zhì)子泵抑制劑減少了腸道對鈣的吸收，并在體內(nèi)增加骨重吸收。因此，根據(jù)其使用劑量和療程，質(zhì)子泵抑制劑能夠降低腰椎和髖部的BMD，提高椎體和非椎體的骨折風險。通常撤藥后1年后骨折風險恢復[3]。