絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(Postmenopausal osteoporosis, PMOP)是骨質(zhì)疏松癥常見類型之一,屬于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，又稱為Ⅰ型骨質(zhì)疏松癥，其常發(fā)生于絕經(jīng)后5-10年左右，經(jīng)臨床抽樣調(diào)查顯示，約三分之一絕經(jīng)后女性匿患骨質(zhì)疏松癥[1]。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥約占骨質(zhì)疏松癥的90%。60歲以上男女腰椎及股骨頸骨質(zhì)疏松的發(fā)病率如圖一所示[2]。而60-69歲絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率高達(dá)50%-70%。隨著女性人口比例的增長以及人們生存壽命的延長，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的患病率將不斷增長。因此，當(dāng)前醫(yī)務(wù)工作者踴躍探究絕經(jīng)后產(chǎn)生骨質(zhì)疏松的病因病機(jī)，為臨床治療提供指導(dǎo)性依據(jù)。

　　絕經(jīng)后婦女產(chǎn)生骨質(zhì)疏松一般主要由破骨細(xì)胞介導(dǎo)，屬于高轉(zhuǎn)換型的快速型的骨吸收形式，導(dǎo)致骨量的丟失。其形成原因有多種，如與雌激素缺乏、營養(yǎng)狀況、運(yùn)動習(xí)慣、生活習(xí)慣、遺傳因素等有關(guān)[3]。而雌激素缺乏為絕經(jīng)后婦女形成骨質(zhì)疏松癥的最重要原因。

　　一、雌激素變化與骨質(zhì)疏松的關(guān)系

　　1941年Forties首次提出了絕經(jīng)后卵巢功能衰退導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。同年Albright首先提出“雌激素缺乏是骨質(zhì)疏松癥發(fā)病原因之一”。目前由卵巢功能衰竭所致雌激素缺乏己是公認(rèn)的PMOP發(fā)生的重要原因。研究認(rèn)為隨著卵巢功能的減退,雌激素水平下降,對垂體、下丘腦負(fù)反饋?zhàn)饔脺p退,導(dǎo)致促卵泡素和黃體生成素升髙,雌二醇、生長素及甲狀腺激素下降,多種激素協(xié)同作用下,導(dǎo)致骨吸收增加[4-6]，從而形成骨吸收大于骨形成的骨代謝形式，相應(yīng)出現(xiàn)以骨量減少和骨微觀結(jié)構(gòu)的退行性變（骨小梁變細(xì)、變薄、乃至斷裂或穿孔），最終致使骨脆性增加而更易于發(fā)生脆性骨折[7-8]。雌激素在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的生物學(xué)中起著核心作用，一方面，它促進(jìn)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞及前成骨細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，促進(jìn)成骨細(xì)胞生長，并抑制成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的凋亡；另一方面，它抑制破骨細(xì)胞的發(fā)育生長，還直接或間接地促進(jìn)破骨細(xì)胞的凋亡[9]。絕經(jīng)后婦女卵巢功能減退,雌激素水平下降之后，破骨細(xì)胞不但活性增加，數(shù)量也顯著增加，同時成骨細(xì)胞功能減低，導(dǎo)致骨重建與骨吸收失衡，即成骨細(xì)胞的骨形成能力下降而破骨細(xì)胞的骨吸收能力增強(qiáng)，從而導(dǎo)致骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加以及易于骨折，誘發(fā)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥[10-12]。

　　雌激素水平降低是絕經(jīng)后女性骨量丟失的基本機(jī)制。婦女血清中最主要的雌激素為雌二醇(E2)作用最強(qiáng),大部分由卵巢直接分泌。正常女性的雌激素水平保護(hù)骨骼免受骨轉(zhuǎn)換增高的骨代謝負(fù)平衡的影響。而圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期過早的到來,卵巢功能迅速衰退或停止,E2水平的突然下降。骨重建單位的激活頻率,即骨表面新的基本多細(xì)胞單位(BMUs)形成的速度增加了數(shù)倍,在骨質(zhì)疏松婦女中達(dá)到最高值。在每個BMUs中,破骨細(xì)胞的骨吸收活動和成骨細(xì)胞的骨形成活動之間出現(xiàn)失衡,后者不能匹配前者,骨吸收大于骨形成,促進(jìn)成骨細(xì)胞調(diào)亡,形成絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松[13-14]。Fitzpatrick等[15]了雌激素缺乏導(dǎo)致骨質(zhì)丟失的原因：(1)雌激素缺乏使甲狀腺c細(xì)胞對鈣離子的敏感性下降，從而減少降鈣素的分泌；(2)雌激素缺乏使腎1，25-(OH)D合成發(fā)生障礙，從而使腸鈣的吸收減少；(3)雌激素缺乏可直接減少腸鈣的吸收；(4)雌激素不足時，破骨細(xì)胞對甲狀旁腺素(PTM)的敏感性增加，骨吸收增強(qiáng)；(5)雌激素缺乏直接增強(qiáng)骨吸收、抑制骨形成。具體從細(xì)胞分子角度而言，雌激素主要是通過對細(xì)胞因子、生長因子、免疫或造血細(xì)胞直接或間接的調(diào)節(jié)骨代謝系統(tǒng)，終致骨量的減少、骨微觀結(jié)構(gòu)的改變而形成骨質(zhì)疏松。

　　1、細(xì)胞因子

　　雌激通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子作用于骨，這些細(xì)胞因子可能為白細(xì)胞介素1(IL-1)、白細(xì)胞介素6(IL-6)，腫瘤壞死因子（TNF）、巨噬細(xì)胞克隆刺激因子（M-CSF）等。IL-1和TNF主要通過作用于骨基質(zhì)細(xì)胞，刺激使其分泌M-CSF、IL-6、GM-CSF、IL-1。這些細(xì)胞因子刺激破骨細(xì)胞前體的來源，并在成骨細(xì)胞和IL-1、TNF的作用下形成活性破骨細(xì)胞。正常生理狀況下，雌激素抑制IL-1、TNF且抑制骨基質(zhì)細(xì)胞分泌以上各種細(xì)胞因子，換而言之，雌激素根據(jù)這種生理作用，抑制活性破骨細(xì)胞的生成，來減少骨量的丟失。相反，絕經(jīng)后婦女雌激素減少，雌激素抑制活性破骨細(xì)胞的作用減弱，則加快了骨吸收反應(yīng)，最終致使骨量減少，形成骨質(zhì)疏松。

　　2、生長因子

　　一般認(rèn)為， 胰島素樣生長因子（IGF）為調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞增殖和功能的旁分泌和自主分泌因子，對新骨的形成以及骨基質(zhì)的維持具有重要的作用，雌激素可能通過調(diào)節(jié)IGF的生成進(jìn)行骨代謝的調(diào)節(jié)功能。轉(zhuǎn)移生長因子β（TGF-β）作為另外一種生長因子，研究表明，其能抑制破骨細(xì)胞的生成并促進(jìn)此細(xì)胞的凋亡[16]正常雌激素的作用能使TGF-β生成增長[17]。由此可見，雌激素減少，刺激TGF-β生成減少，而加速了骨吸收作用，逐漸形成骨質(zhì)疏松。

　　3、免疫細(xì)胞

　　成骨細(xì)胞（OB）、破骨細(xì)胞（OC）表面均存在雌激素受體（ER），雌激素濃度的降低可通過表面受體直接影響OB、OC。研究發(fā)現(xiàn)，OB和T、B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的核轉(zhuǎn)錄因子kB受體活化因子配體(RNAKL)可被雌激素的作用所抑制，且雌激素可增加骨保護(hù)素（OPG），RANKL與OPG的雙重作用可抑制OC的形成與活性[18-19]。

　　二、營養(yǎng)狀況

　　構(gòu)成骨骼的營養(yǎng)因素包括鈣、鎂、磷、蛋白質(zhì)、維生素、微量元素(如氟、鋅、銅等),它們是影響骨代謝的主要因素。其中鈣、磷的攝入尤為重要。鈣是構(gòu)成骨礦物質(zhì)的重要成分,是營養(yǎng)素中與骨質(zhì)疏松關(guān)系最密切的。體內(nèi)的鈣99%存在于骨骼和牙齒中,攝入量對最佳骨峰值獲得、骨丟失均有影響。絕經(jīng)后婦女由于機(jī)體自身原因，血鈣濃度普遍降低。低血鈣促使骨質(zhì)疏松癥產(chǎn)生的病理機(jī)制為血鈣濃度的下降，促進(jìn)甲狀旁腺激素分泌增加，它作用于環(huán)磷酸腺苷使其升高,造成破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，導(dǎo)致骨吸收加快并超過骨形成，從而形成骨質(zhì)疏松。磷亦參與骨的代謝，與血鈣維持一定的動態(tài)平衡，鈣磷平衡失調(diào)，通過血鈣的作用機(jī)制，促使骨質(zhì)疏松的形成。蛋白質(zhì)、氨基酸是提供骨骼有機(jī)基質(zhì)合成的重要原料，如攝入不足會影響骨基質(zhì)的合成。因此,鈣的缺乏是引起骨質(zhì)疏松的一個主要因素[20-21]。

　　三、遺傳因素

　　臨床研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，遺傳因素對成長時骨峰值的高低，骨峰后骨質(zhì)丟失的速度以及骨質(zhì)疏松的形成有很重要的影響，即骨峰值的高低與骨質(zhì)丟失的速度與基因有關(guān)。有關(guān)雙胞胎的研究也顯示遺傳對骨量的獲得和骨丟失的速度有一定的影響。在生長期,骨峰值的獲取和絕經(jīng)后骨密度的降低,均有很強(qiáng)的基因背景,遺傳基因可解釋80%以上骨密度變異[22]。擁有該類型遺傳基因者，骨峰量將偏低，絕經(jīng)后，骨質(zhì)丟失速度較普通人偏快，則此類人群更易匿患骨質(zhì)疏松，因遺傳基因的表達(dá)，加快了骨質(zhì)疏松的形成。

　　基因的多態(tài)性與骨代謝的差異有著密切的關(guān)系，并且是由多個基因而非單一基因共同影響的。研究證實(shí)與骨密度、脆性骨折密切關(guān)聯(lián)的基因有低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白、雌激素受體(ER)及骨保護(hù)蛋白(OPG)[23]。其它基因主要有維生素D 受體( vitamin Dreceptor，VDR) 基因、雌激素受體( estrogen receptor，EＲ) 基因、Ⅰ型膠原基因、甲狀旁腺素基因突變、降鈣素受體(CTR)基因、轉(zhuǎn)化生長因子P(TGF-P)基因、IL-1受體拮抗基因、IL-6基因突變及c-fos原癌基因等在不同程度上與骨質(zhì)疏松發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)[24]。

　　四、其他

　　經(jīng)常進(jìn)行戶外活動或長期飲食含鈣量較高食物時，可提高機(jī)體骨峰值。運(yùn)動活動減少導(dǎo)致肌肉力量衰退,機(jī)械力學(xué)刺激減少,使骨轉(zhuǎn)換率降低,成骨細(xì)胞生物活性抑制,導(dǎo)致骨密度峰值的減少及骨量丟失增加[25]力學(xué)因素可引起骨組織的形態(tài)或內(nèi)部結(jié)構(gòu)的改變，最終導(dǎo)致質(zhì)量的變化。力學(xué)因素決定骨組織結(jié)構(gòu)是否發(fā)生變化，力學(xué)調(diào)控系統(tǒng)反應(yīng)了骨量變化與應(yīng)變狀態(tài)間的關(guān)系。

　　Bailey實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示,經(jīng)常從事運(yùn)動的男、女小孩比不愛活動的小孩骨密度分別高出9%和17%[26]。男子約在33-35歲、女子約在32-33達(dá)到骨量生長的峰值,適度的運(yùn)動與峰骨量呈正相關(guān)。絕經(jīng)后婦女均會有不同程度骨量的丟失，高骨峰值即機(jī)體儲備的骨量較正常偏高者，在絕經(jīng)后同等流失骨量的情況下，不易形成骨質(zhì)疏松癥。生活方式因素包括長期吸煙、酗酒、飲用咖啡、高鹽飲食等亦被認(rèn)為與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥有關(guān)。吸煙可使婦女身體纖瘦,提早絕經(jīng)及加快外援性雌激素代謝,而煙酒過度可使成骨細(xì)胞受抑,從而影響骨量。另外體重、年齡因素等均可導(dǎo)致骨骼致密度下降,脆性增加,強(qiáng)度變?nèi)鮗27]。

　　結(jié)語

　　絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率高,臨床表現(xiàn)嚴(yán)重,且病程后期發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折終點(diǎn)事件的致殘率和致死率顯著增高,它的防治開始越來越受到臨床醫(yī)生的重視。近年來，關(guān)于絕經(jīng)后產(chǎn)生骨質(zhì)疏松的研究越來越多。盡管目前大多研究均以動物模型為載體，但機(jī)理的不斷完善有利于臨床醫(yī)生加深對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥防治的認(rèn)識，并直接指導(dǎo)新藥品的開發(fā)及運(yùn)用。本文系統(tǒng)地對絕經(jīng)后如何導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的形成做了簡要的概述，希望能夠指導(dǎo)臨床用藥，并為新藥的研發(fā)提供一定的理論基礎(chǔ)。