1.與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的炎性疾病

　　目前的研究發(fā)現(xiàn)多種炎性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性腸病、脂肪瀉、囊性纖維化、牙周炎、慢性阻塞性肺病等都與骨的重吸收有關(guān)。Roldán JF等實驗發(fā)現(xiàn)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，掌骨骨干皮層骨有一個早相快速的骨質(zhì)丟失期，然后是一個逐漸變慢的骨丟失期，系統(tǒng)性的炎癥是發(fā)生骨質(zhì)疏松的獨立危險因素。骨骼可能是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病程中一個重要的靶器官。慢性阻塞性肺?。–OPD）是一種影響廣泛的慢性疾病，目前發(fā)現(xiàn)它是一種慢性炎性狀態(tài)，重要的致炎因子特別是TNF-alpha是導(dǎo)致肺部病變進(jìn)展的重要因素，也是引起骨質(zhì)破壞，骨量減少的因素。

　　2.炎癥相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制

　　升高的致炎性介質(zhì)與臨床上很多慢性炎癥疾病患者發(fā)生骨量減少和骨密度減低有關(guān)。Smith BJ等構(gòu)建了一種慢性系統(tǒng)性炎癥誘導(dǎo)骨質(zhì)丟失的體內(nèi)的模型。在試驗中，緩釋微粒劑型的細(xì)菌脂多糖（LPS）被置入3月大的雄性SD大鼠皮下。受試大鼠按LPS劑量分為三組，即低劑量組（3.3 mg/d）、高劑量組（33.3 mg/d）和安慰劑組，分別治療90天。在試驗結(jié)束時，低劑量和高劑量組大鼠的股骨密度減低，高劑量組的椎體骨密度減低。CT檢查提示高劑量組大鼠脛骨干骺端骨小梁處骨質(zhì)減少。在LPS干預(yù)組可見骨小梁減少和骨小梁分離，且高劑量組改變有統(tǒng)計學(xué)意義。在發(fā)生LPS破壞性改變的干骺端，致炎性介質(zhì)環(huán)氧化酶-2（COX-2）、白介1、TNF-alpha的濃度增高。

　　環(huán)氧化酶-2（COX-2）

　　普遍認(rèn)為環(huán)氧化酶-2在體外能誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成，環(huán)氧化酶-2特異的抑制劑抑制破骨細(xì)胞生成。而在生物體內(nèi)，COX-2與骨質(zhì)的作用相對復(fù)雜。日本學(xué)者在動物試驗中，使用選擇性COX-2抑制劑塞來昔布能抑制卵巢切除小鼠的骨吸收，對骨形成沒有影響。加拿大的多中心骨質(zhì)疏松研究對394名病人使用選擇性COX-2抑制劑干預(yù)后認(rèn)為，選擇性COX-2抑制劑使男性的骨密度降低，而在絕經(jīng)后沒有使用雌激素替代治療的女性中骨密度增高，且其作用隨藥物劑量增加而加強。

　　白細(xì)胞介素、白細(xì)胞介素1受體相關(guān)激酶M

　　目前已有相當(dāng)多的研究聚焦于骨質(zhì)疏松患者的白介素的改變。研究者發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松與白介素1beta、白介素6的基因多態(tài)性相關(guān)。Jurado 等研究發(fā)現(xiàn)白介素1 beta可以增加骨保護(hù)素（OPG）和RANKL的mRNA表達(dá)，導(dǎo)致破骨細(xì)胞活化，骨吸收增加。當(dāng)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞遭遇到細(xì)菌或腫瘤細(xì)胞時，它產(chǎn)生一種免疫系統(tǒng)的無反應(yīng)狀態(tài)，這種狀態(tài)現(xiàn)在被證實在患敗血癥、白血病、急性冠脈綜合癥的病人中出現(xiàn)，與病人血循環(huán)中單核細(xì)胞過度表達(dá)白介素1受體相關(guān)激酶M有關(guān)。而且這種假性激酶是破骨細(xì)胞分化和活化的中心調(diào)節(jié)因子，被認(rèn)為與骨質(zhì)疏松的發(fā)病相關(guān)。

　　腫瘤壞死因子α（TNF-alpha）

　　腫瘤壞死因子alpha被認(rèn)為與破骨活化，骨重吸收相關(guān)。D'Amelio P等對絕經(jīng)后婦女的研究發(fā)現(xiàn)雌激素減少可以升高TNF-alpha水平從而增加破骨細(xì)胞和外周血中的前破骨細(xì)胞，增加骨吸收，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。Pacifici R認(rèn)為雌激素減少，可通過IFNgamma, IL-7 和轉(zhuǎn)移生長因子beta等復(fù)合機(jī)制誘導(dǎo)T細(xì)胞分泌更多的TNF-alpha，而TNF-alpha可直接活化破骨細(xì)胞或通過激活RANKL系統(tǒng)活化破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨吸收。荷蘭學(xué)者用TNF-alpha阻斷劑adalimumab治療活動性類風(fēng)濕患者，發(fā)現(xiàn)治療組較對照組骨吸收被抑制，骨丟失停止。

　　RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)

　　RANKL是腫瘤壞死因子家族的一員，由成骨細(xì)胞生成，與破骨細(xì)胞形成、產(chǎn)生效用和存活相關(guān)的調(diào)節(jié)因子，在廣義上是涉及骨丟失的因子。RANKL和RANK由涉及骨重塑、涉及免疫系統(tǒng)等多種組織細(xì)胞表達(dá)。在動物的炎癥模型中，RANKL的抑制預(yù)防了骨丟失，但對免疫介質(zhì)或炎癥沒有可以探查到的影響。骨保護(hù)素(OPG）是RANKL的拮抗劑，可抑制破骨細(xì)胞，抑制骨吸收。Jabbar 等證實，患骨質(zhì)疏松癥的婦女其RANKL和OPG水平較正常對照明顯升高，且RANKL和OPG水平與股骨頸、腰椎的骨密度成反比。近期的研究對RANKL/RANK/OPG途徑的作用已趨于統(tǒng)一，即RANKL與OPG水平保持動態(tài)平衡，使成骨和破骨維持平衡，減少骨丟失和維持正常的骨轉(zhuǎn)換率。現(xiàn)有的文獻(xiàn)證實，相當(dāng)多的炎性疾病可激活RANKL/RANK/OPG途徑,影響骨代謝。如Franchimont N等的研究發(fā)現(xiàn)，克隆病患者血清RANKL/RANK/OPG水平升高，并以此來解釋克隆病患者常常合并骨密度減低的情況。Mori H等發(fā)現(xiàn)在II型膠原誘發(fā)的小鼠滑膜炎模型中，發(fā)生炎癥的滑膜中，抗酒石酸酸性磷酸酶陽性的單核或多個核細(xì)胞都是RANK陽性的真性破骨細(xì)胞或其前體。圍繞這些表達(dá)RANK的細(xì)胞的則是滑膜成纖維細(xì)胞，而這些成纖維細(xì)胞上表達(dá)了很強的RANKL，提示RANK/RANKL與炎癥反應(yīng)相關(guān)，可能是炎癥反應(yīng)激活骨溶解過程的通路之一。

　　C反應(yīng)蛋白

　　Koh等對健康女性血清高敏C反應(yīng)蛋白和骨密度的關(guān)系進(jìn)行了研究。在骨量減少和骨質(zhì)疏松癥女性中，對數(shù)處理的血清高敏C反應(yīng)蛋白的水平升高，且經(jīng)年齡、BMI、月經(jīng)狀態(tài)校正后，經(jīng)對數(shù)處理的C反應(yīng)蛋白的水平與骨量直線相關(guān)。有更高C反應(yīng)蛋白水平的五分之一的患者血清總ALP水平比低C反應(yīng)蛋白水平患者高。具有高C反應(yīng)蛋白水平的婦女絕經(jīng)前發(fā)生骨量減少和骨質(zhì)疏松的OR值為1.35 (95% CI, 1.08 to 1.68)，絕經(jīng)后其OR值為1.54 (95% CI, 1.10 to 2.53)，因此研究者認(rèn)為亞臨床的系統(tǒng)性炎癥可能與健康女性的骨轉(zhuǎn)換率和骨密度相關(guān)。

　　一氧化氮

　　早在20世紀(jì)90年代，Armour等制造了炎癥誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松的動物模型，并研究了一氧化氮對該動物模型的致病作用。他們發(fā)現(xiàn)在炎癥誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松動物模型中，NO的水平升高，這與骨髓部位一氧化氮合成酶的活化相關(guān)。骨質(zhì)疏松模型動物的骨密度降低，其成骨細(xì)胞數(shù)量減少而破骨細(xì)胞數(shù)量增加。一氧化氮合成酶抑制劑L-NMMA可以反轉(zhuǎn)炎癥誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松動物的破壞性的骨量減少和骨轉(zhuǎn)換，卻不能使對照組動物的骨密度發(fā)生改變。一些疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、炎性腸病等即與NO的水平升高相關(guān)，該實驗解釋了患有這些慢性系統(tǒng)性炎性疾病患者易發(fā)生骨質(zhì)疏松的機(jī)制。

　　端粒酶

　　端粒酶缺損導(dǎo)致端?？s短，端?？s短使體外培養(yǎng)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞加快衰老，而端粒酶的過度表達(dá)使端粒酶加長，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞壽命延長，促進(jìn)骨形成。在端粒酶缺乏表型的小鼠，加速的年齡相關(guān)的骨流失在小鼠3個月大時即開始并在其后的12月中持續(xù)發(fā)生（雙能X線）。骨組織形態(tài)測定法發(fā)現(xiàn)礦化的骨表面減少，骨形成率降低，而破骨細(xì)胞則增多，變大。在端粒酶缺乏表型小鼠中分離出來的間充質(zhì)細(xì)胞和骨始祖細(xì)胞都存在內(nèi)在缺陷，其細(xì)胞復(fù)制數(shù)量減少，成骨的分化能力受損。微陣列分析發(fā)現(xiàn)在端粒酶缺乏的小鼠骨組織中大量致炎性基因的過度表達(dá)參與進(jìn)破骨細(xì)胞的分化。端粒酶缺乏表型小鼠的血清可以促進(jìn)野生型小鼠骨髓培養(yǎng)中破骨細(xì)胞的生成。內(nèi)在的成骨缺陷和致炎性的破骨細(xì)胞激活的微環(huán)境是端粒酶引起年齡相關(guān)骨丟失的機(jī)制。

　　3.炎性相關(guān)骨質(zhì)疏松治療藥物

　　雙磷酸鹽是目前最好的治療選擇，但新的治療措施也在不斷的研究出來，如denosumab、白介1受體拮抗劑、TNF-alpha 受體阻斷劑作為潛在的新的治療措施，逐漸用于炎癥引起的骨質(zhì)疏松。

　　Denosumab是近來骨質(zhì)疏松藥物研究的熱點。它是一種人單克隆抗體，可以與RANKL結(jié)合，抑制RANKL與RANK結(jié)合，從而阻斷RANKL\RANK\OPG通路，抑制骨重吸收。2期臨床試驗提示RANKL抑制劑denosumab可以使絕經(jīng)后婦女的骨量增加，而其副作用僅相當(dāng)于安慰劑或阿侖膦酸鹽。另一些大樣本的臨床試驗提示denosumab可以顯著減少絕經(jīng)后婦女發(fā)生椎體骨折、股骨頸和其他部位骨折的風(fēng)險，與安慰劑對比，發(fā)生腫瘤、感染、心血管疾病、骨折延遲愈合、低鈣血癥的風(fēng)險沒有升高，而且沒有病例發(fā)生頜骨骨壞死和注射藥物引起的副反應(yīng)。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中使用denosumab治療也取得了很好的療效。Cohen SB等的多中心隨機(jī)雙盲臨床試驗在用甲氨喋呤進(jìn)行治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中使用denosumab，治療組較安慰劑組在磁共振上的骨侵蝕評分明顯減低，且治療組骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)也顯著受到持續(xù)的抑制，提示對于系統(tǒng)性炎癥患者的骨質(zhì)疏松，denosumab能抑制骨轉(zhuǎn)換，防止骨破壞。

　　Icariin能夠抑制破骨細(xì)胞的分化，使其分化標(biāo)志物酒石酸酸性磷酸酶降低，減少破骨細(xì)胞形成。它能抑制脂多糖誘導(dǎo)的骨重吸收，抑制白介素6、腫瘤壞死因子的表達(dá)，使骨保護(hù)素表達(dá)上調(diào)，而RANKL水平下調(diào)。在破骨細(xì)胞，它抑制COX-2和前列腺素E2合成。Icariin能抑制脂多糖活化的p38和JNK途徑，而在成骨細(xì)胞，它抑制脂多糖誘導(dǎo)活化的ERK1/2和I-kappa-B-alpha (IκBα)途徑。

　　4.小 結(jié)

　　隨著研究的開展，越來越多的證據(jù)表明炎癥也是導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換率改變，破骨活化，骨質(zhì)丟失的重要因素，與其發(fā)病機(jī)制相關(guān)的環(huán)氧化酶、RANKL/RANK/OPG途徑、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素、C反應(yīng)蛋白、一氧化氮、端粒酶等與骨質(zhì)疏松癥的聯(lián)系越來越明確，這不僅進(jìn)一步明確了炎癥對骨質(zhì)疏松發(fā)生的誘導(dǎo)作用，也提示了通過抑制炎癥對骨質(zhì)疏松進(jìn)行治療的可能性。目前通過對炎癥相關(guān)骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制的研究已開發(fā)出了多種生物治療藥物，如denosumab等，而這些治療藥物的相關(guān)臨床試驗正在進(jìn)行中?？梢哉雇c抑制炎癥機(jī)制相關(guān)的生物治療藥物將為骨質(zhì)疏松癥的治療增加了更多的選擇。