骨質(zhì)疏松癥（OP）是一種以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)損壞而導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。OP所致的骨折嚴(yán)重影響患者的健康和生活質(zhì)量并對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成沉重的負(fù)擔(dān)。治療OP的手段主要有鈣和維生素D、抗骨吸收類(lèi)藥物（如雙膦酸鹽類(lèi)、降鈣素及雌激素等）和促骨形成類(lèi)藥物（如重組人甲狀旁腺素[1-34][PTH(1-34)]，或稱為特立帕肽）。雙膦酸鹽類(lèi)藥物在臨床上應(yīng)用最為廣泛，但這類(lèi)藥物無(wú)法逆轉(zhuǎn)OP導(dǎo)致的骨微結(jié)構(gòu)的變化。目前，以PTH（1-34）為代表的促骨形成藥物為治療OP提供了新的選擇。

　　本文簡(jiǎn)要回顧了近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于PTH（1-34）治療OP的療效和安全性的有關(guān)文獻(xiàn)，并對(duì)將PTH（1-34）用于骨科骨折不愈合等骨科領(lǐng)域的探索性研究和個(gè)案報(bào)告進(jìn)行了總結(jié)，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

　　PTH（1-34）的作用機(jī)制

　　PTH（1-34）是人甲狀旁腺素（PTH）氨基末端區(qū)域的1-34氨基酸片段，具有與內(nèi)源性PTH相同的生物活性和相似的作用機(jī)制。小量間歇地給予PTH可產(chǎn)生不同于連續(xù)給藥的作用。當(dāng)少量間歇給藥時(shí)，PTH的氨基末端區(qū)域與甲狀旁腺素受體-1（又名PTH-PTHrP受體）結(jié)合，激活成骨細(xì)胞，主要通過(guò)上調(diào)骨重建中的成骨發(fā)揮作用。PTH還可促使內(nèi)襯細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成熟的成骨細(xì)胞，可不依賴骨重建成骨，即促進(jìn)骨構(gòu)塑成骨。雖然PTH也可促進(jìn)破骨細(xì)胞的骨吸收作用，但小量間歇性給藥時(shí)，PTH促進(jìn)骨吸收的作用晚于其促進(jìn)骨生成的作用，因此存在一個(gè)促進(jìn)骨生成的窗口期，其間PTH的作用主要為促進(jìn)骨生成。動(dòng)物研究已經(jīng)證明，當(dāng)受試動(dòng)物被小劑量間歇性的給予PTH，其對(duì)PTH僅反應(yīng)為促骨生成作用。PTH（1-34）與PTH有相似的刺激骨形成作用，生成的新骨組織有助于改善骨結(jié)構(gòu)和增加骨量。

　　PTH（1-34）治療OP及預(yù)防骨折的臨床研究

　　PTH（1-34）對(duì)絕經(jīng)后及原發(fā)性O(shè)P的作用

　　骨密度和脆性骨折發(fā)生率是評(píng)價(jià)OP治療效果的重要指標(biāo)。多項(xiàng)臨床研究證明PTH（1-34）可以增加骨密度并改善骨結(jié)構(gòu)，長(zhǎng)期應(yīng)用可降低OP患者椎體和非椎體骨折發(fā)生率。

　　1.隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

　　Neer等報(bào)告的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明了PTH（1-34）對(duì)絕經(jīng)后OP的抗骨折療效。1 637名絕經(jīng)后OP患者隨機(jī)接受了最長(zhǎng)24個(gè)月的PTH（1-34）（20 g/天或40 g/天）或安慰劑治療。PTH（1-34）可顯著增加全身骨骼（橈骨遠(yuǎn)端除外）的骨密度并且降低椎體或非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)。

　　對(duì)Neer研究中患者的長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，患者發(fā)生椎體和非椎體骨脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)在停用PTH（1-34）后仍持續(xù)降低長(zhǎng)達(dá)18至30個(gè)月。停藥后PTH（1-34）和安慰劑組采用抗骨質(zhì)疏松治療的患者比率類(lèi)似。同安慰劑相比，經(jīng)PTH（1-34）治療的患者在停藥后18個(gè)月發(fā)生椎體骨折的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了41%。在停藥后的30個(gè)月內(nèi)，經(jīng)PTH（1-34）治療的患者發(fā)生非椎體骨脆性骨折的比例為7.9%，而安慰劑組為13.3%，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了5.4%。

　　2.觀察性研究

　　上述設(shè)計(jì)嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)僅限于小范圍人群，而多項(xiàng)PTH（1-34）的觀察性研究則驗(yàn)證了其在臨床實(shí)際情況下應(yīng)用于廣泛人群的長(zhǎng)期療效、對(duì)生活質(zhì)量的改善及安全性。

　　3.與抗骨吸收藥物比較及Meta分析

　　有兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究顯示PTH（1-34）對(duì)絕經(jīng)后OP的療效優(yōu)于阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉。在其中一項(xiàng)研究中，203名患者接受PTH（1-34）（20 g/天）或阿侖膦酸鈉（10mg/天）治療18個(gè)月后，PTH（1-34）組患者椎體骨密度明顯高于阿侖膦酸鈉組（椎體面積骨密度增加分別為10.3% 和5.5%；椎體體積骨密度增加分別為19.0% 和3.8%，P < 0.01）。在另一項(xiàng)研究中，710名患者在治療18個(gè)月后，PTH（1-34）組（20g/天）較利塞膦酸鈉組（35 mg/周）患者腰椎和股骨頸骨密度增加更為明顯，且新發(fā)椎體骨折的發(fā)生率明顯較低。

　　Murad等在一項(xiàng)納入了116個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析中（共計(jì)139 647名患者，主要為白種人患者，平均隨訪時(shí)間為24個(gè)月）比較了PTH（1-34）、雙膦酸鹽類(lèi)、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、denosumab和鈣加維生素D在防治脆性骨折中的應(yīng)用和效果。PTH（1-34）對(duì)椎體和非椎體骨折的降低幅度最大（比值比[odds ratio]分別為0.30和0.50），但與其他藥物相比差異不顯著。

　　最近，Chen等對(duì)PTH（1-34）在亞洲進(jìn)行的臨床研究進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，共檢索到10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中6項(xiàng)研究在中國(guó)大陸或臺(tái)灣進(jìn)行。PTH（1-34）在亞洲患者中增加腰椎骨密度的效果要明顯優(yōu)于對(duì)照（抗骨吸收藥物、降鈣素或安慰劑），且來(lái)自不同研究的結(jié)果具有一致性。但多數(shù)研究的治療時(shí)間較短，不具備足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力證明PTH（1-34）預(yù)防新發(fā)骨折的效果。上述研究表明，相對(duì)于白種人人群，在亞洲人群中尚缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究以比較PTH（1-34）與其他抗OP藥物的療效。

　　PTH（1-34）對(duì)男性O(shè)P及糖皮質(zhì)激素所致骨質(zhì)疏松癥（GIOP）的作用

　　基于在歐美國(guó)家進(jìn)行的PTH（1-34）治療男性O(shè)P和GIOP的研究，PTH（1-34）在這些國(guó)家還可用于治療這兩類(lèi)疾病，但在中國(guó)該兩類(lèi)疾病尚未列入PTH（1-34）的適應(yīng)癥中。

　　1.PTH（1-34）對(duì)男性O(shè)P的作用

　　大部分OP藥物的臨床研究著重于絕經(jīng)后婦女，治療男性O(shè)P的臨床研究數(shù)據(jù)較少。但現(xiàn)有的臨床證據(jù)支持PTH（1-34）在男性O(shè)P中的治療效果。

　　Orwoll等報(bào)告了一項(xiàng)在437名男性O(shè)P患者中進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?；颊唠S機(jī)接受PTH（1-34）（20 μg/天或40 μg/天）或安慰劑治療，療程的中位值為11個(gè)月。在治療3個(gè)月后，PTH（1-34）組椎體骨密度開(kāi)始高于安慰劑組；研究結(jié)束時(shí)PTH（1-34）組椎體骨密度比基線值明顯增加（20 μg/天：5.9%；40 μg/天：9.0%）且與安慰劑組相比均有顯著差異（各組P均<0.001）；PTH（1-34）組股骨頸骨密度比基線值亦有明顯增加（20 μg/天：1.5%；40 μg/天：2.9%），兩組與安慰劑組相比同樣差異顯著（20 μg/天：P = 0.029；40 μg/天）。

　　2.PTH（1-34）對(duì)GIOP的作用

　　短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可激活破骨細(xì)胞，抑制其凋亡，刺激骨吸收，長(zhǎng)期或大劑量應(yīng)用則會(huì)刺激成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的凋亡，抑制骨髓基質(zhì)細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞，進(jìn)一步抑制骨生成。PTH（1-34）促進(jìn)骨生成過(guò)程，因此可在多個(gè)方面拮抗糖皮質(zhì)激素的骨破壞作用、增加骨密度從而減少骨折的發(fā)生。并且，同雙膦酸鹽類(lèi)比較其療效具有優(yōu)勢(shì)。

　　在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，428名GIOP患者接受PTH（1-34）（20 μg/天）或阿侖膦鈉鹽（10 mg/天）治療18個(gè)月后，PTH（1-34）組較阿侖膦酸鈉組腰椎骨密度有更明顯的增加（7.2%和3.4%，P < 0.001）。PTH（1-34）組的椎體骨折發(fā)生率顯著低于阿侖膦酸鈉組（0.6%和6.1%），但非椎體骨折發(fā)生率兩組無(wú)顯著差異（5.6%和3.7%）。在一期治療結(jié)束后，294名患者接受了18個(gè)月的二期治療。在二期治療期間，PTH（1-34）增加骨密度的作用更加明顯。經(jīng)過(guò)總共36個(gè)月的治療，PTH（1-34 ）組較阿侖膦酸鈉組骨密度有更明顯的增加（腰椎骨密度：11.0 %和5.3%，P < 0.001；全髖骨密度：5.2%和2.7%；股骨頸骨密度：6.3%和3.4%），PTH（1-34）組的椎體骨折發(fā)生率明顯低于阿侖膦酸鈉組（1.7%和7.7%，P = 0.007），而非椎體骨折發(fā)生率兩組無(wú)顯著差異。Langdahl等的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)也報(bào)告了類(lèi)似結(jié)果。

　　在另一項(xiàng)隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽對(duì)照試驗(yàn)中，92名男性GIOP患者接受PTH（1-34）（20 μg/天）或利塞膦酸鈉（35 mg/周）治療18個(gè)月后，PTH（1-34）組和利塞膦酸鈉組骨小梁骨密度均有顯著性增加（分別為16.3%和3.8%，組間差異P = 0.004）。治療及隨訪期間，PTH（1-34）組無(wú)新發(fā)骨折，而利塞膦酸鈉組有5例（10.6%)。

　　上述研究提示，由于GIOP的發(fā)病機(jī)制與原發(fā)性O(shè)P不同，PTH（1-34）對(duì)GIOP的治療效果與雙膦酸鹽相比優(yōu)勢(shì)明顯。

　　骨科研究方向：PTH（1-34）對(duì)骨愈合與脊柱融合的影響

　　由于PTH（1-34）特殊的成骨作用機(jī)制，PTH（1-34）在骨科臨床應(yīng)用的主要研究方向是促進(jìn)愈合困難或骨不連患者的骨愈合以及促進(jìn)脊柱融合的作用。有關(guān)PTH（1-34）治療非典型骨折的研究報(bào)道，本文不予詳述。

　　PTH（1-34）對(duì)骨折愈合的作用

　　OP不僅增加了患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)，也使得骨折愈合更加困難。骨折愈合是一個(gè)復(fù)雜但有序的骨組織再生的過(guò)程，這一過(guò)程包括由基因表達(dá)所致的新的骨組織的不斷合成與吸收，并且受到微環(huán)境（如微血管、生化因子）和整體環(huán)境因素（如鈣的代謝）的影響。OP患者的骨皮質(zhì)減少，骨松質(zhì)增加，骨骼的強(qiáng)度降低，這些骨組織結(jié)構(gòu)上的變化對(duì)骨折愈合更加不利。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大鼠OP模型組在發(fā)生骨折后3周其骨痂的大小、骨密度和骨強(qiáng)度均顯著低于正常對(duì)照組，表明OP對(duì)骨折愈合的早期階段有不利影響。在骨折愈合的中后期，OP模型組的大鼠比正常對(duì)照組的骨痂密度降低、軟骨形成延遲、新生成的骨小梁排列松散不規(guī)律，顯示新生骨質(zhì)量也受到OP的影響。

　　PTH（1-34）在骨折愈合過(guò)程的各階段均發(fā)揮作用。首先，PTH（1-34）刺激軟骨細(xì)胞增殖分化及軟骨形成，從而促進(jìn)纖維性骨痂形成。隨后，PTH（1-34）刺激前成骨細(xì)胞增殖、產(chǎn)生堿性磷酸酶及骨基質(zhì)蛋白，促進(jìn)骨形成，使纖維性骨痂轉(zhuǎn)化為骨性骨痂。在骨痂改建過(guò)程中，PTH（1-34）促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，加速這一過(guò)程。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在骨折愈合過(guò)程中系統(tǒng)性地注射PTH（1-34）可提高骨痂的生物機(jī)械性能，增加軟骨鈣化，加速骨折的愈合。

　　由于缺乏充分的臨床研究，骨折不愈合尚未被列為PTH（1-34）的適應(yīng)癥。但目前已經(jīng)有少數(shù)的臨床試驗(yàn)和一系列的臨床個(gè)案報(bào)告提示PTH（1-34）可以逆轉(zhuǎn)股骨、肢端骨和椎體骨折不愈合，促進(jìn)骨折愈合。

　　在一項(xiàng)為期8周的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，102名遠(yuǎn)端橈骨骨折并接受了外固定的絕經(jīng)后患者于骨折后10天隨機(jī)接受了PTH（1-34）（20 g/天或40 g/天）或安慰劑治療。接受PTH（1-34）（20 g/天）治療的患者骨折愈合時(shí)間較安慰劑組明顯縮短，但接受PTH（1-34）（40 g/天）治療的患者的骨折愈合時(shí)間同安慰劑組及PTH（1-34）（20 g/天）組的患者相比無(wú)明顯差異。以上研究提示了PTH（1-34）可能有助于絕經(jīng)后OP患者遠(yuǎn)端橈骨骨折的愈合，不過(guò)這一結(jié)論尚需要更多的證據(jù)支持。

　　除此以外，有多項(xiàng)個(gè)案報(bào)告提示PTH（1-34）可能逆轉(zhuǎn)骨折后長(zhǎng)期不愈合，包括絕經(jīng)后女性股骨干骺端骨折、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周?chē)钦邸Ⅴ殴菓?yīng)力性骨折、胸骨骨折，肱骨骨干骨折、髖關(guān)節(jié)骨折、骶骨和恥骨不全骨折、以及低磷酸酯酶癥相關(guān)的股骨頸骨折和跖骨應(yīng)力性骨折。另外，有研究和個(gè)案報(bào)告提示PTH（1-34）可促進(jìn)長(zhǎng)期接受雙膦酸鹽治療患者的非典型股骨骨折和肱骨骨折的愈合。

　　脊柱融合術(shù)

　　由于其成骨作用機(jī)制，PTH（1-34）可以改善椎弓根骨皮質(zhì)質(zhì)量從而達(dá)到促進(jìn)和穩(wěn)定脊柱融合的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示PTH（1-34）有助于提高橫突間融合術(shù)后的脊柱融合率，并且其效果同PTH（1-34）的劑量呈正相關(guān)。PTH（1-34）的這一作用已經(jīng)初步試用于臨床研究。

　　一項(xiàng)在日本進(jìn)行的前瞻性研究中，57名絕經(jīng)后OP患者因退行性腰椎滑脫而接受腰椎后外側(cè)融合術(shù)，患者術(shù)后分別接受PTH（1-34）（20 μg/天）或利塞膦酸鈉（17.5 mg/周）治療，為期1年。PTH（1-34）組的融合率顯著高于利塞膦酸鈉組（分別為82%和68%），并且融合所需時(shí)間亦顯著縮短（分別為平均8個(gè)月和10個(gè)月）。

　　另一項(xiàng)在日本進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究比較了PTH（1-34）（20 μg/天）和          利塞膦酸鈉（2.5 mg/天）對(duì)腰椎后外側(cè)融合術(shù)椎弓根螺釘松動(dòng)的作用。共有62名絕經(jīng)后OP患者因退行性腰椎滑脫而接受腰椎后外側(cè)融合術(shù)，術(shù)后隨機(jī)接受了PTH（1-34）（20 μg/天）、利塞膦酸鈉（2.5 mg/天）或安慰劑治療12個(gè)月。使用放射影像學(xué)方法和計(jì)算機(jī)斷層成像（CT）評(píng)估椎弓根螺釘松動(dòng)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PTH（1-34）組的椎弓根螺釘松動(dòng)率顯著低于利塞膦酸鈉組（放射影像學(xué)：分別為7%和13%；CT：分別為13%和26%）；利塞膦酸鈉組和對(duì)照組則無(wú)明顯差異。

　　PTH（1-34）的安全性

　　有大量的觀察性研究顯示PTH（1-34）在各適應(yīng)癥人群中的耐受性良好。PTH（1-34）的主要不良反應(yīng)為高血鈣和高尿鈣，其他較常見(jiàn)的反應(yīng)為疼痛、惡心、眩暈。在大鼠中進(jìn)行的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用PTH（1-34）24個(gè)月后，大鼠骨肉瘤的發(fā)生率有所增高。但是這一可能的副作用在大量的臨床研究和其他動(dòng)物研究中未見(jiàn)報(bào)道。美國(guó)FDA于2003年開(kāi)展了一項(xiàng)針對(duì)PTH（1-34）安全性的為期15年的上市后調(diào)查，以監(jiān)測(cè)長(zhǎng)期應(yīng)用PTH（1-34）與骨肉瘤的聯(lián)系。這項(xiàng)調(diào)查開(kāi)始7年后的結(jié)果分析未發(fā)現(xiàn)兩者有任何關(guān)聯(lián)。盡管如此，為保證藥物安全性，F(xiàn)DA規(guī)定在美國(guó)PTH（1-34）治療不得超過(guò)2年。在中國(guó)和歐盟國(guó)家對(duì)PTH（1-34）的療程期限也有相同的規(guī)定。