骨質疏松癥是以骨量減少，骨微結構的破壞為特征的全身性骨骼系統退化性病變。骨量的減少和骨質的降低使骨組織的物理性能（機械強度）減弱，骨折的易感性明顯增高。在美國，近五千萬老人罹患骨質疏松癥，治療費用高達120～180億美元。隨著全球人口的老齡化，骨質疏松癥和骨質疏松性骨折的患病率將會持續(xù)增高。Zhu等報道，我國目前的骨質疏松癥患者近五千萬人，在50歲以上人群， 31.2％的女性和10.4％的男性患有骨質疏松。據統計，有30%～50%的女性和15%～30 %男性會發(fā)生脆性骨折。這已成社會和醫(yī)療系統的巨大的負擔。

　　近來有關低骨量和心血管疾病相關性的文獻漸增。一項系統性回顧分析證實，心血管患者的低骨量和發(fā)生骨質疏松骨折的風險顯著增加。Majumdar等進行一項50歲以上45509例人群調查，發(fā)現心衰是骨質疏松骨折發(fā)生的獨立危險因素。兩者除了有著共同的發(fā)病高危因素之外，如高齡、絕經、高血壓、糖尿病、吸煙、缺乏運動等，或許還存在共同的病理生理機制，如骨骼礦化和血管鈣化沉積具有相同的過程。其中，高鈉、低鈣攝入，維生素D和維生素K缺乏和體內一氧化氮（NO）過高或者過低已證實是高血壓與骨質疏松癥形成重要的病理機制。高血壓與骨密度（BMD）降低相關，是骨質疏松骨折的危險因素之一?，F已證明長期使用噻嗪類利尿劑可以增加骨密度，但其他抗高血壓藥對骨強度的影響還存在爭議?？垢哐獕核幙赡苡捎诮档脱獕洪g接影響骨代謝，或者直接影響骨細胞活性，但機制尚不清楚。

　　噻嗪類利尿劑

　　一項系統性文獻回顧的Meta分析綜合21項（400,000例）觀察性研究，結果示長期使用噻嗪類利尿劑，髖部骨折風險降低24 %。Bolland等報道，絕經后健康婦女口服雙氫氯噻嗪4年（50 mg/天），在下肢和前臂中、遠段皮質骨BMD較對照組增加1%以上，但股骨頸與腰椎的BMD變化不明顯。Schoofs 等調查7891例55歲以上的人群，使用噻嗪類利尿劑可降低髖部骨折的風險（校正風險比=0.46, 95 % CI 0.21–0.96）。但停藥4月后這種保護作用消失。但亦有不同的研究結果認為，噻嗪類利尿劑的使用與骨質疏松骨折的發(fā)生無關。

　　噻嗪類利尿劑的靶器官包括腎，小腸及骨，影響鈣代謝。在腎臟，噻嗪類利尿劑抑制噻嗪敏感的Na+-Cl-泵，降低腎遠曲小管的鈉鹽重吸收，增加Ca2+的重吸收，而減少尿Ca2+含量約40%。在小腸，也同樣促進Ca2+的重吸收。這種鈣代謝的正平衡也許是增加BMD的基礎。噻嗪類利尿劑對骨細胞的活性有直接正向作用，可刺激成骨細胞的分化及礦化。在成骨細胞胞膜也有噻嗪敏感的Na+-Cl-泵表達，因此噻嗪類利尿劑可增加成骨細胞的鈣攝入。

　　血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）

　　腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）包括腎小球入球動脈的球旁細胞分泌的腎素激活從肝臟產生的血管緊張素原（AGT）生成血管緊張素I（AI），然后經肺循環(huán)的轉化酶（ACE）生成血管緊張素II（A II）。AII是RAAS的主要效應物質，作用生成血管緊張素II 受體（AT1），使小動脈平滑肌收縮，刺激腎上腺皮質球狀帶分泌醛固酮，通過交感神經末梢突觸前膜的正反饋時去甲腎上腺素分泌增加。以上作用均可使血壓升高，參與高血壓的發(fā)生。血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）主要減少血管緊張素II的生成，同時抑制激肽酶使緩激肽降解減少，有效控制血壓。而血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）阻斷組織的血管緊張素II受體亞型AT1，血管緊張素II收縮血管和刺激腎上腺釋放醛固酮的作用受到抑制，導致血壓下降。近來發(fā)現血管緊張素II 受體（AT1）在成骨細胞和破骨細胞胞膜都有表達。血管緊張素II 結合于AT1受體，啟動cAMP 信號系統可以調控Cbfa1和核激活因子 κB（RANK）受體基因的表達進一步活化破骨細胞和成骨細胞，骨轉化率增高，骨吸收大于骨形成，最終導致骨質疏松；此效應可被血管緊張素II受體阻滯劑所抑制。另外， 在動物體內實驗，ARB可緩解因雌激素缺乏導致的快速骨微結構衰敗。

　　目前的人群調查表明，ACEI可能影響骨代謝，增加女性股骨頸的BMD和男性全身的骨密度，有一定的骨保護作用。Kwok等對1166例和433例分別使用ACEI和ARB進行抗高血壓治療的老年男性前瞻性隨訪4年。發(fā)現相對空白對照組，ACEI可以增加股骨頸的骨密度，但髖部的骨丟失率增加。在老年女性也有類似的發(fā)現。Rejnmark 等報道，長期服用ACEI控制血壓的患者，骨質疏松骨折風險降低7%（風險比 =0.93; 95%CI, 0.90-0.96）。來自加拿大的隊列研究認為，使用ACEI或者ARB的高血壓人群，隨著劑量的增加，均顯著減少減少骨質疏松骨折的發(fā)生，但二者之間沒有差異。目前這方面文獻很少，多為小樣本研究，ACEI對骨密度的影響結果差異可能與試驗偏倚和血管緊張素轉化酶的基因多態(tài)性有關。

　　β受體阻滯劑

　　成骨細胞在骨髓內多聚集在交感神經原的附近，在人成骨細胞和破骨細胞胞膜上有β2受體表達。體內或體外細胞培養(yǎng)的試驗已證實，β受體阻滯劑對骨細胞的活性有一定影響，主要是與交感神經對骨代謝的調節(jié)有關。交感神經張力增加可增加骨轉化率，骨吸收大于骨形成，導致骨量減少。最近體內試驗證實，普奈洛爾可抑制RANK受體和細胞因子的表達，減少破骨細胞的生成，但對血流動力學指標沒有明顯影響，其增加骨密度和力學強度的作用，與唑來膦酸和阿法骨化醇的效果相當。而且對于廢用性骨質疏松也有同樣的增加骨強度的作用。

　　人群流行病學調查發(fā)現，在50歲以上人群，使用選擇性β受體阻滯劑可增加股骨頸和腰椎的骨密度；可減少骨折的風險，并無性別差異。與年齡、骨密度等危險因素無關。Song等報道，與對照組相比，使用β1受體阻滯劑的人群的骨折風險大大降低。相比于其他抗高血壓藥物，β1受體阻滯劑的骨保護作用更為顯著。一項Meta分析包括13項觀察實驗，分析年齡段為40～80歲907,000 例使用選擇性β受體阻滯劑者，全身骨質疏松骨折風險下降17%（風險比 = 0.83, 95 % CI 0.71-0.93）。2013年的Meta分析包括7項隊列研究和9項病例對照研究，進一步證實以前的結果，認為使用選擇性β1受體阻滯劑者，全身骨質疏松骨折風險下降15%。盡管從動物實驗和人群觀察性研究提示選擇性β受體阻滯劑可增加骨密度，減少骨折風險，但目前無雙盲隨機對照的臨床試驗證實以上觀點。

　　鈣離子通道阻滯劑

　　鈣離子通道阻滯劑對骨代謝的影響的不甚清楚。Shimizu等發(fā)現，西尼地平可以抑制去勢雌性大鼠體內的因雌激素減少引起的骨丟失，其機制在于通過抑制Ca2+通過交感神經細胞膜上N型鈣通道的跨膜內流而抑制交感神經末梢去甲腎上腺素的釋放和交感神經活動，同時可能抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統，起到保存骨量的作用。在去勢雄性大鼠，氨氯地平可減低骨轉化率，增加全身骨密度，改善骨的生物力學特性。其機理可能是氨氯地平對破骨細胞的直接抑制作用，或者抑制甲狀旁腺分泌，間接影響破骨細胞的活性。在人成骨細胞和破骨細胞胞膜上有L型鈣通道存在，貝尼地平在濃度為1x10-6-to 1x10-9 M范圍內上調 Runx2, BMP2 and OCN基因表達刺激成骨細胞增生和分化。貝尼地平可抑制RANK受體的表達，減少破骨細胞的增殖。在人群的文獻證據差異很大。2013年Ay等報道，在新診斷的高血壓人群，連續(xù)使用氨氯地平12周，體內維生素D水平上升。但更有作者則持相反的觀點，認為氨氯地平等鈣離子通道阻滯劑對骨代謝并無明顯影響。尚無隨機對照的臨床試驗證實鈣離子通道阻滯劑與骨密度或骨質疏松骨折的發(fā)生間的相關性。

　　袢利尿劑是唯一已證實對骨密度有負性作用的一類抗高血壓藥物。主要是由于袢利尿劑較少腎臟的Ca2+的重吸收，使尿中Ca2+排出增多；增加血清PTH和1,25(OH)2D水平。Rejnmark 等報道，長期使用袢利尿劑5年，髖部骨折風險增加16% (OR = 1.16, 95 % CI 1.10-1.23), 全身骨折風險增加4%(OR = 1.04, 95 % CI 1.01–1.07)。因此多數學者認為，在絕經后婦女，長期服用袢利尿劑是脆性骨折發(fā)生的危險因素之一。

　　總之，骨質疏松癥和高血壓有共同的發(fā)病高危因素，多見于老年人群。對于患者個體而言，二者往往同時存在。因此在進行抗高血壓治療的同時，有必要考慮抗高血壓藥物對骨密度和脆性骨折發(fā)生的影響。目前文獻證實，除了袢利尿劑對骨密度有負性作用外，噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）、β受體阻滯劑和鈣離子通道阻滯劑似乎都有一定骨保護作用，可增加骨密度和強度，降低骨質疏松骨折的發(fā)生幾率。但尚需要雙盲隨機對照的臨床試驗和更多基礎實驗室證據支持骨質疏松癥和高血壓的相關性及抗高血壓藥物治療骨質疏松癥的作用。