瘦素與絕經(jīng)后骨代謝的研究進展

2016-12-17 來源：中國骨質(zhì)疏松雜志標簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：目前關于瘦素與骨代謝的研究以瘦素與成骨細胞為主。但關于瘦素與成骨細胞的關系并不清楚，且瘦素作用于成骨細胞增殖、分化或礦化的哪個環(huán)節(jié)也尚未得出一致的結論。

　　骨質(zhì)疏松癥是由于多種原因引起的骨代謝失衡，骨吸收大于骨形成從而導致骨量丟失。據(jù)統(tǒng)計，全世界約有2億以上人群患有骨質(zhì)疏松癥，其發(fā)病率已躍居常見病、多發(fā)病的第七位。2015年最新統(tǒng)計結果顯示，我國40歲以上人群骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率為19.74%，其中約2/3為女性。女性由于絕經(jīng)所導致的骨量減少及骨組織結構變化，使骨脆性增加易于骨折，以及由骨折引起的疼痛、骨骼變形、出現(xiàn)合并癥，乃至死亡等一系列并發(fā)癥，統(tǒng)稱絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(POP)。

　　由于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是由于體內(nèi)雌激素水平降低所致，最初應用雌激素替代治療。常規(guī)的激素替代療法，雖可部分緩解由于絕經(jīng)后雌激素減少所導致的骨量降低，但雌激素帶來的腫瘤及心血管疾病的風險又使得人們對激素的安全性有所顧慮。因此，找到一種安全，有效的抗骨質(zhì)疏松癥藥物，是目前研究的熱點。瘦素（leptin）是肥胖基因編碼的一種多肽，主要由脂肪組織分泌，通過瘦素受體（ObR）發(fā)揮其生物學效應。瘦素受體廣泛分布于中樞與外周的各種組織，如下丘腦、大腦皮質(zhì)、垂體、子宮、卵巢、胎盤、肝、腎、骨等組織，提示瘦素對多種組織、器官具有調(diào)節(jié)作用。特別是瘦素受體在成骨細胞中的發(fā)現(xiàn)，推測瘦素對骨代謝也可能具有調(diào)節(jié)作用。

　　瘦素與骨代謝的體外研究

　　骨重建分為骨吸收和骨形成兩個相互偶聯(lián)的過程，分別由破骨細胞和成骨細胞完成。此過程涉及成骨細胞系和破骨細胞系的分化、成熟和活化，受多種因素的調(diào)控。OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)可能是將成骨細胞與破骨細胞有機聯(lián)系在一起的關鍵橋梁。在骨骼系統(tǒng)，RANKL和OPG主要在成骨細胞系中產(chǎn)生，而RANK則在破骨細胞系中產(chǎn)生。 RANKL和OPG競爭性和RANK結合，調(diào)節(jié)體內(nèi)的骨代謝。RANKL能刺激破骨細胞及其前體細胞的分化，抑制破骨細胞的凋亡，被認為是調(diào)節(jié)破骨細胞分化、成熟的終末因子，而OPG則抑制破骨細胞的分化，成熟，并誘導其凋亡，OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)將成骨和破骨的過程巧妙的偶聯(lián)起來。

　　目前關于瘦素與骨代謝的研究以瘦素與成骨細胞為主。但關于瘦素與成骨細胞的關系并不清楚，且瘦素作用于成骨細胞增殖、分化或礦化的哪個環(huán)節(jié)也尚未得出一致的結論。

　　有研究認為瘦素對成骨細胞的增殖、分化及礦化具有促進作用。瘦素能促進原代培養(yǎng)乳鼠成骨細胞以及人成骨肉瘤細胞株的增殖。100ng/ml瘦素能顯著提高體外培養(yǎng)的男性骨關節(jié)炎病人的成骨細胞堿性磷酸酶（ALP）以及骨鈣素（OC）的mRNA的表達。且在連續(xù)干預28天以及35天后，瘦素干預組的礦化結節(jié)明顯多于空白對照組。100 ng/ml瘦素還能提供人成骨細胞和成骨肉瘤細胞株788T礦化能力約6倍和2.5倍。進一步的研究顯示，瘦素的促礦化作用以及細胞基質(zhì)中Ca45的含量均與瘦素的劑量呈正相關。

　　也有研究認為瘦素對成骨細胞的增殖、分化沒有影響。瘦素不能促進非骨關節(jié)疾病的成年男性患者成骨細胞數(shù)量的增加，且對體外培養(yǎng)的人成骨細胞骨鈣素（OC）的mRNA的表達沒有影響。

　　關于瘦素對成骨細胞OPG以及RANKL mRNA表達的影響尚未得出統(tǒng)一結論。但多數(shù)研究仍然顯示瘦素可以通過影響成骨細胞OPG以及RANKL mRNA的表達而調(diào)節(jié)骨代謝。

　　有研究認為瘦素可以促進OPG mRNA表達，降低RANKL mRNA表達，從而促進骨形成，抑制骨吸收。當10-160ng/mL瘦素作用于小鼠成骨細胞MC3T3-E1細胞24h后，能增加OPG mRNA表達，同時降低RANKL mRNA表達，而且呈濃度依賴性。

　　還有研究認為瘦素僅調(diào)節(jié)RANKL mRNA表達，對OPG mRNA表達沒有影響。Lamghari 等采用瘦素干預MC3T3-E1細胞，發(fā)現(xiàn)當瘦素濃度為12ng/ml時，RANKL的表達顯著增加，但當瘦素濃度為24ng/ml是則顯著抑制RANKL表達。但瘦素對OPG表達沒有影響。

　　也有研究認為瘦素可以降低OPG mRNA的表達，進而促進骨吸收，而參與骨代謝的調(diào)節(jié)。采用濃度分別為20-60ng/ml的瘦素干預成骨細胞，發(fā)現(xiàn)隨著瘦素濃度的增加，其OPG mRNA的表達是下降的，而瘦素作用的第6天其OPG mRNA的表達也遠低于瘦素作用的第1天以及第3天。

　　由于上述研究選擇的成骨細胞來源、瘦素濃度以及研究方法不完全一致，因此尚無法就瘦素與成骨細胞的關系達成統(tǒng)一的結論。在今后的研究中，有必要針對瘦素與成骨細胞增殖、分化、礦化以及OPG以及RANKL mRNA表達等方面的關系做更為深入、細致的研究。

　　瘦素與骨代謝的動物研究

　　最初針對瘦素與骨代謝的動物研究是從瘦素缺乏小鼠（ob/ob）以及瘦素受體缺乏小鼠（db/db）的觀察上開始的。

　　6月齡雌性瘦素缺乏小鼠（ob/ob）以及瘦素受體缺乏小鼠（db/db）均較野生鼠表現(xiàn)出更高的骨量。采用micro-CT分析并比較11周齡雄性瘦素受體缺乏小鼠（db/db）和野生小鼠骨組織結構差異，發(fā)現(xiàn)db/db小鼠脛骨近端小梁骨的體積、厚度、數(shù)量以及皮質(zhì)骨體積均顯著低于野生型小鼠，第五腰椎小梁骨及皮質(zhì)骨的厚度也顯著低于野生型小鼠。4周齡雄性ob/ob小鼠的骨密度、股骨長度、骨小梁體積及骨礦含量均低于野生小鼠。這提示瘦素的作用可能與小鼠的性別相關。

　　瘦素對骨代謝的調(diào)節(jié)還可以通過中樞以及外周兩方面發(fā)揮作用。瘦素在中樞可以抑制骨形成，而在外周則有促進骨形成抑制骨吸收的作用。

　　對6月齡雌性瘦素缺乏小鼠（ob/ob）以及瘦素受體缺乏小鼠（db/db）的腦室灌注瘦素，結果顯示野生鼠及ob/ob鼠的骨量都明顯減少，db/db鼠則沒有改變。

　　關于瘦素的外周作用，無論是在基因缺陷鼠還是正常鼠均觀察到瘦素可以促進骨形成。以4周齡雄性ob/ob小鼠為研究對象，當外周給予瘦素時，則能顯著促進骨形成。對瘦素基因缺乏（ob/ob）小鼠腹腔內(nèi)注射瘦素能提高血中骨鈣素（OC）的濃度。瘦素皮下注射，可以顯著促進雌性ob/ob鼠腰椎以及股骨干骺端骨形成，提高小鼠骨礦含量、骨小梁面積及骨小梁數(shù)量。還有研究顯示，瘦素不僅能促進骨礦化，還可以使骨組織中的成骨細胞活性增加，降低骨脆性，減少因去勢導致的骨量丟失。

　　瘦素與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥

　　關于瘦素受體基因多態(tài)性與骨密度的關系研究證實了瘦素與骨代謝具有相關性。一項在219例健康中國漢族青年婦女和102例中國漢族絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女中進行的關于瘦素受體的基因多態(tài)性 (Gln223 Arg)的研究顯示：青年婦女組瘦素受體基因Gln223 Arg的GG 基因型組腰椎2～4 的骨密度高于GA 和AA基因型組，提示瘦素受體基因Gln223 Arg與青年女性峰值骨量相關。但該研究并未在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松組發(fā)現(xiàn)此相關性。而在1430名丹麥絕經(jīng)后婦女（年齡在60-84歲）中進行的關于瘦素受體基因Gln223Arg的研究顯示，Gln223Arg與股骨頸骨密度、髖骨總骨密度相關(p值分別為0.036和0.008)，且雜合子的股骨頸骨密度、髖骨總骨密度略低于純合子。并且Gln223Arg還與腰椎骨折相關。另一項在592名絕經(jīng)后韓國婦女中進行的關于瘦素受體基因多態(tài)性的研究則顯示：瘦素受體c.1968 G＞CC(L656A)多態(tài)性與股骨頸骨密度相關，并且GG 基因型的骨密度高于GC和CC基因型組。

　　在針對絕經(jīng)后婦女的研究中發(fā)現(xiàn)，血清瘦素水平與骨密度呈正相關，且有腰椎骨折的患者其血清瘦素水平低于無骨折患者，血清瘦素水平與骨吸收指標I 型膠原 C 末端肽(CTX)呈負相關，骨形成指標骨鈣素（OC）呈正相關。Jurimae等針對35名年齡在50-81歲之間的絕經(jīng)后婦女進行了長達12個月的研究，參與者堅持每周2次，每次60min的體格訓練，結果發(fā)現(xiàn)納入時的瘦素濃度和脂肪含量決定了全身以及股骨頸骨密度的丟失情況。

　　但也有部分研究認為瘦素水平與骨密度沒有相關性，瘦素水平僅與體重指數(shù)BMI以及脂肪含量相關。一項針對555名婦女的研究，其中(絕經(jīng)前=261，絕經(jīng)后n=294)平均年齡49.5+/-17.2 歲，發(fā)現(xiàn)血清瘦素水平與體重指數(shù)正相關，但與超聲骨密度無相關性。另一項針對90名（36名骨質(zhì)疏松癥，30名健康，24名骨量減少）年齡在53.45 +/- 0.87歲的絕經(jīng)后婦女研究顯示各組之間血清瘦素水平無顯著差異，血清瘦素水平與BMI呈正相關性，但與骨密度無相關性。

　　由于瘦素對糖、脂代謝以及骨代謝的多重調(diào)節(jié)作用，在關于瘦素與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的研究中，不可避免的受到了絕經(jīng)后婦女體內(nèi)其他代謝的干擾，因此可能導致上述研究結果的不一致。在今后的研究中需要更多分層設計的大樣本流行病學調(diào)查來進一步了解瘦素與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的關系。

　　綜上所述，無論從人體研究，動物實驗還是體外研究中均提示：瘦素對骨代謝具有多重調(diào)節(jié)作用，瘦素可以通過對成骨細胞增殖、分化以及礦化等多方面影響骨形成，瘦素同時也可以通過調(diào)節(jié)成骨細胞OPG/RANKL 基因的表達而影響破骨細胞功能。但現(xiàn)有研究尚無法具體說明瘦素對骨代謝的影響是促進骨吸收還是骨形成，因此極其有必要繼續(xù)針對瘦素與骨代謝進行更加深入的探討。